Vedligeholdelse af Zanzalintinib og Durvalumab hos deltagere med fremskreden leverkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagere skal have radiologisk, histologisk eller cytologisk bekræftet hepatocellulært karcinom. Deltagere skal have fremskreden cancer (metastatisk eller uoperabel), der kræver systemisk behandling.
• Deltagere skal være behandlet med tremelimumab plus durvalumab og have stabil sygdom eller respons på behandlingen. Deltagere skal have modtaget 2 til 5 doser durvalumab før påbegyndelse af behandling i klinisk forsøg.
• Alder >18 år. Da der ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkningsdata for brugen af durvalumab i kombination med zanzalintinib hos deltagere ≤18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG Performance status 0-2.

• Deltagere skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 14 dage før første dosis af studievehandling:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL (uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 2 uger af screening laboratorieprøveindsamling)
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) uden transfusion inden for 2 uger før screening laboratorieprøveindsamling.
  • Blodpladetal ≥ 75.000/mcL
  • Total bilirubin < 2,0 mg/dL eller <2x øvre normalgrænse (ULN) alt efter hvad der er højest
  • AST (SGOT) ≤ 5 X institutionel øvre normalgrænse
  • ALT (SGPT) ≤ 5 X institutionel øvre normalgrænse
  • Kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) ved brug af Cockcroft Gault-ligningen
  • International Normaliseret Ratio (INR) ≤ 1,7 og/eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x ULN.
  • Serumalbumin mindst 2,5 g/dL for Child-Pugh A
  • Urin protein-til-kreatinin forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin
• Child Pugh Score A 5-6
• Deltagere skal have evnen til at forstå og villigheden til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Mindst en indekslæsion, der er målebar baseret på RECIST 1.1.
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 sværhed (CTCAE v5) fra bivirkninger, inklusive immunrelaterede bivirkninger (irAEs), relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkning(er) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile på støtteterapi (f.eks. fysiologisk erstatning af kortikosteroid). Lavgrads eller kontrollerede toksiciteter som alopeci, ≤ Grad 2 træthed, ≤ Grad 2 hypomagnesæmi, ≤ Grad 2 neuropati er tilladt)

• Seksuelt aktive fertile deltagere og deres partnere skal acceptere at bruge højeffektiv præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i følgende perioder efter sidste dosis zanzalintinib eller durvalumab alt efter hvad der blev givet sidst. En yderligere præventionsmetode, såsom barrieremetode (f.eks. kondom), er påkrævet. Derudover skal mænd acceptere ikke at donere sæd og kvinder skal acceptere ikke at donere æg (ova, oocyt) med henblik på reproduktion i samme perioder.

  • i 186 dage efter sidste dosis zanzalintinib eller durvalumab for kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) eller i 96 dage efter sidste dosis zanzalintinib eller durvalumab for mænd
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige deltagere betragtes som værende i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenorré hos en kvinde > 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serum follikelstimulerende hormon [FSH] niveau > 40 mIU/mL for at bekræfte menopausen). Bemærk: Dokumentation kan inkludere gennemgang af journaler, lægeundersøgelse eller lægehistorieinterview af studiepersonalet.

Eksklusionskriterier:

• Uformåen til at synke tabletter eller indtage en suspension enten oralt eller via nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) slange.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesstoffer samtidigt til cancerbehandling.
• Deltagere med ubehandlede hjernemetastaser/CNS-sygdom vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af neurologiske og andre bivirkninger.
• Historie med solide organ- eller allogene stamcelletransplantation.

• Deltagere med ukontrollerede samtidige sygdomme inklusive, men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjerterytmeforstyrrelser eller psykisk sygdom/sociale forhold, der ville begrænse overholdelse af studiekrav. Dette inkluderer ustabile eller forværrede kardiovaskulære lidelser:

  • Kongestiv hjerteinsufficiens New York Heart Association Klasse 3 eller 4, klasse 2 eller højere, ustabil angina pectoris, nyopstået angina, alvorlige hjerterytmeforstyrrelser (f.eks. ventrikulær flimmer, ventrikulært fibrillering, Torsades de pointes).
  • Ukontrolleret hypertensi defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling.
  • Slagtilfælde (inklusive transitorisk iskæmisk attack [TIA]), myokardieinfarkt eller andre klinisk signifikante arterielle trombotiske og/eller iskæmiske hændelser inden for 6 måneder før første dosis af studievehandling.
  • Lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikante venøse hændelser inden for 3 måneder før første dosis af studievehandling.
  • Bemærk: Deltagere med diagnose af DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er asymptomatiske og stabile ved screening og er på en stabil dosis af antikoagulationsmidlet i mindst 1 uge før første dosis af studievehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet. Bemærk: Deltagere, der ikke kræver tidligere antikoagulationsterapi, kan være berettigede, men skal diskuteres og godkendes af hovedundersøgeren.
  • Tidligere historie med myokarditis.
  • Gastrointestinale (GI) lidelser forbundet med høj risiko for perforering eller fisteldannelse:
  • Tumorer, der invaderer GI-kanalen fra eksterne indvoldsorganer
  • Aktiv mavesårssygdom, inflammatorisk tarmsygdom, divertikulitis, kolycystitis, symptomatisk kolangitis eller appendicit, eller akut pankreatitis
  • Akut obstruction af tarmen, gastric outlet eller pankreas- eller galdekanal inden for 6 måneder før første dosis, medmindre årsagen til obstruction er definitivt håndteret og deltageren er asymptomatisk
  • Abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis. Bemærk: Fuldstændig healing af en intraabdominal absces skal bekræftes før første dosis af studievehandling.
  • Kendte gastriske eller esofageale varicer
  • Aszites, pleural effusion eller pericardial væske, der kræver drainage inden for de sidste 4 uger

• Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Bemærk: Profylaktiske antimikrobielle behandlinger (antibiotika, antimykotika, antiviral) er tilladt.

  • Kendt infektion med akut eller kronisk hepatitis B eller C, kendt human immundefekt virus (HIV) eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom undtagen for deltagere, der opfylder alle følgende kriterier: (1) på stabil antiretroviral terapi; (2) CD4+ T-celleantal ≥ 200/µL; og (3) en ikke-påviselig viral belastning. Bemærk: HIV-test vil blive udført ved screening hvis og som krævet af lokal regulering. Bemærk: For at være berettiget skal deltagere, der tager CYP-hæmmere (f.eks. zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3-inducere (efavirenz), skifte til et andet regime, der ikke inkluderer disse lægemidler 7 dage før initiering af studievehandling. Antiretroviral terapi (ART) skal være modtaget i mindst 4 uger før første dosis. Bemærk: CD4+ T-celleantal og viral belastning overvåges efter standard pleje af den lokale sundhedsudbyder. Følgende sygdomme/tilstande er også udelukket
  • Alvorlige ikke-helende sår/sår/knoglebrud. Bemærk: ikke-helende sår eller sår er tilladt, hvis de skyldes tumorassocierede hudlæsioner.
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Farmakologisk ukompenseret, symptomatisk hypothyreose.
  • Behov for hæmodialyse eller peritonealdialyse
• Tidligere behandling med tyrosinkinasehæmmere for HCC
• Et andet malignt tumor, der kræver aktiv terapi og efter undersøgerens vurdering ville forstyrre overvågningen af radiologiske vurderinger af respons på undersøgelsesproduktet, inden for 2 år før første dosis af studievehandling, undtagen for overfladiske hudcancere eller lokaliserede, lavgradige tumorer anset for helbredte og ikke behandlet med systemisk terapi. Tilfældigt diagnosticeret prostatacancer er tilladt, hvis vurderet som stadium ≤ T2N0M0 og Gleason score ≤ 6.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de sidste 3 måneder eller en dokumenteret historie med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider (prednison >10 mg dagligt oralt) eller immundæmpende midler. Deltagere med durvalumab-relaterede bivirkninger kan inkluderes i forsøget, så længe deltagerne ikke kræver prednison (eller ækvivalent) > 20 mg daglig dosering.
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi durvalumab og zanzalintinib har potentiale for teratogene effekter. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos diegivende spædbørn sekundært til moderen behandling, skal amning ophøre, hvis moderen behandles i klinisk forsøg. Disse potentielle risici kan også gælde for andre stoffer, der anvendes i denne undersøgelse.
• Stråleterapi for knoglemetastaser inden for 2 uger, anden stråleterapi inden for 4 uger før første dosis af studievehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af studievehandling. Deltagere med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere stråleterapi er ikke berettigede.

• Samtidig antikoagulation med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombinhæmmere) og blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel). Bemærk: Deltagere skal have ophørt med orale antikoagulantia inden for 3 dage eller 5 halveringstider før første dosis af studievehandling, alt efter hvad der er længst. Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (ifølge lokal anvendelig retningslinjer) og lavdosis lavmolekylære hepariner (LMWH).
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulation med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos deltagere uden kendte hjernemetastaser, der er på en stabil dosis af antikoagulationsmidlet i mindst 1 uge før første dosis af studievehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet.
• Eventuelle komplementære lægemidler (f.eks. urtelægemidler eller traditionel kinesisk medicin) til behandling af den undersøgte sygdom inden for 2 uger før første dosis af studievehandling.
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med signifikant blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af studievehandling.
• Læsioner, der invaderer store blodkar inklusive, men ikke begrænset til, vena cava inferior, lungearterie eller aorta. Bemærk: Deltagere med intravaskulær tumorekstension (f.eks. tumortrombus i nyrevene eller vena cava inferior) kan være berettigede efter hovedundersøgerens godkendelse. Deltagere med involvering af portvenen eller leberkar er tilladt at deltage.

• Korrigeret QT-interval beregnet efter Fridericia-formlen (QTcF) > 480 ms inden for 14 dage pr. elektrokardiogram (ECG) før første dosis af studievehandling.

  • Bemærk: Triplikat ECG-evalueringer vil blive udført og gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt til at bestemme berettigelse.
• Historie med psykisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre evnen til at overholde protokolkrav eller give informeret samtykke.
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i studievehandlingsformuleringerne.
• Enhver aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Bemærk: Deltagere med type I diabetes mellitus, hypothyreose, der kun kræver hormonerstatning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at recidivere i fravær af en ekstern udløser, er tilladt at deltage.
• Kendt positiv test for tuberkuloseinfektion, hunderstøttet af klinisk eller radiologisk evidens for sygdom.
• Historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronkiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis på screening bryst-computeriseret tomografi (CT)-scanning. Historie med strålepneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Frit tyroxin (FT4) uden for laboratoriets normale referenceområde. Asymptomatiske deltagere med FT4-abnormaliteter kan være berettigede efter hovedundersøgerens godkendelse.
• Administration af en levende, attentueret vaccine inden for 30 dage før første dosis af studievehandling.
• Dokumenteret hepatisk encefalopati (HE) inden for 6 måneder før første dosis af studievehandling.
• Klinisk meningsfuld ascites (dvs. ascites, der kræver gentagne paracenteser) inden for 6 måneder før første dosis af studievehandling.
• Deltagere, der har modtaget enhver lokal anticancertherapie inklusive kirurgi, PEI, RFA, MWA, transarteriel kemembolisering (TACE) eller transarteriel radioembolisering (TARE) inden for 28 dage før første dosis af studievehandling. Stor kirurgi (f.eks. GI-kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før første dosis af studievehandling. Tidligere laparoskopiske operationer (f.eks. nefrektomi) inden for 4 uger før første dosis af studievehandling. Mindre kirurgi (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) inden for 5 dage før første dosis af studievehandling. Fuldstændig sårheling fra større eller mindre kirurgi skal være sket mindst før første dosis af studievehandling.