Mantenimento di Zanzalintinib e Durvalumab in Partecipanti con Carcinoma Epatocellulare Avanzato

Criteri di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma epatocellulare confermato radiograficamente, istologicamente o citologicamente. I partecipanti devono avere un cancro avanzato (metastatico o non resecabile) che richiede terapia sistemica.
• I partecipanti devono essere stati trattati con tremelimumab più durvalumab e avere malattia stabile o risposta alla terapia. I partecipanti devono aver ricevuto da 2 a 5 dosi di durvalumab prima di iniziare il trattamento nello studio clinico.
• Età >18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi relativi all'uso di durvalumab in combinazione con zanzalintinib in partecipanti ≤18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Stato di performance ECOG 0-2.

• I partecipanti devono avere una normale funzionalità d'organo e midollare come definito di seguito, soddisfacendo tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

  • Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1.500/mcL (senza supporto di fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio per lo screening)
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) senza trasfusione entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio per lo screening.
  • Conteggio piastrinico ≥ 75.000/mcL
  • Bilirubina totale < 2,0 mg/dL o <2x il limite superiore del normale (ULN), a seconda di quale sia più alto
  • AST (SGOT) ≤ 5 X il limite superiore normale dell'istituto
  • ALT (SGPT) ≤ 5 X il limite superiore normale dell'istituto
  • Clearance della creatinina ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault
  • Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤ 1,7 e/o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,2 x ULN.
  • Albumina sierica almeno 2,5 g/dL per Child-Pugh A
  • Rapporto proteine-creatinina urinarie (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinina
• Punteggio Child Pugh A 5-6
• I partecipanti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• Almeno una lesione indice misurabile secondo RECIST 1.1.
• Recupero al basale o ≤ Grado 1 di severità (CTCAE v5) dagli eventi avversi (EA), inclusi eventi avversi immuno-correlati (irAE), correlati a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli EA non siano clinicamente non significativi e/o stabili con terapia di supporto (es. sostituzione fisiologica di corticosteroidi). Sono consentite tossicità di basso grado o controllate come alopecia, affaticamento ≤ Grado 2, ipomagnesemia ≤ Grado 2, neuropatia ≤ Grado 2)

• I partecipanti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il corso dello studio e per le seguenti durate dopo l'ultima dose di zanzalintinib o duvalumab, a seconda di quale sia stata somministrata più tardi. È richiesto un metodo contraccettivo aggiuntivo, come un metodo barriera (es. preservativo). Inoltre, gli uomini devono accettare di non donare spermatozoi e le donne devono accettare di non donare ovuli (ova, ovociti) a scopo riproduttivo durante questi stessi periodi.

  • fino a 186 giorni dopo l'ultima dose di zanzalintinib o durvalumab per donne in età fertile (WOCBP) o fino a 96 giorni dopo l'ultima dose di zanzalintinib o durvalumab per gli uomini
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza allo screening. Le partecipanti di sesso femminile sono considerate in età fertile a meno che non soddisfino uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne < 55 anni devono avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL per confermare la menopausa). Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, l'esame medico o l'intervista anamnestica condotta dal personale del sito di studio.

Criteri di esclusione:

• Incapacità di deglutire compresse o ingerire una sospensione per via orale o tramite sondino nasogastrico (NG) o gastrostomia (PEG).
• Partecipanti che ricevono contemporaneamente qualsiasi altro agente sperimentale per il trattamento del cancro.
• I partecipanti con metastasi cerebrali/malattia del SNC non trattate saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo.
• Storia di trapianto di organo solido o trapianto di cellule staminali allogenico.

• Partecipanti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, scompenso cardiaco congestizio sintomatico, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'adesione ai requisiti dello studio. Ciò include disturbi cardiovascolari instabili o in peggioramento:

  • Scompenso cardiaco congestizio Classe 3 o 4 della New York Heart Association, classe 2 o superiore, angina pectoris instabile, angina di nuova insorgenza, aritmie cardiache gravi (es. flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, Torsioni di punta).
  • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sistolica sostenuta > 140 mm Hg o diastolica > 90 mm Hg nonostante il trattamento antipertensivo ottimale.
  • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio o altro evento trombotico arterioso e/o ischemico clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Embolia polmonare (EP) o trombosi venosa profonda (TVP) o precedenti eventi venosi clinicamente significativi entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Nota: Sono consentiti partecipanti con diagnosi di TVP entro 6 mesi se asintomatici e stabili allo screening e in terapia anticoagulante stabile per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante. Nota: I partecipanti che non richiedono una terapia anticoagulante precedente possono essere eleggibili ma devono essere discussi e approvati dal Principal Investigator.
  • Precedente storia di miocardite.
  • Disturbi gastrointestinali (GI) associati ad alto rischio di perforazione o formazione di fistola:
  • Tumori che invadono il tratto GI da visceri esterni
  • Malattia peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, o pancreatite acuta
  • Ostruzione acuta dell'intestino, ostruzione gastrica o dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi prima della prima dose a meno che la causa dell'ostruzione non sia gestita in modo definitivo e il partecipante sia asintomatico
  • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: La completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Varisci gastrici o esofagei noti
  • Ascite, versamento pleurico o liquido pericardico che richiedono drenaggio nelle ultime 4 settimane

• Infezione attiva che richiede trattamento sistemico. Nota: Sono consentiti trattamenti antimicrobici profilattici (antibiotici, antimicotici, antivirali).

  • Infezione nota con epatite B o C acuta o cronica, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o malattia correlata all'AIDS, tranne per i partecipanti che soddisfano tutti i seguenti criteri: (1) in terapia antiretrovirale stabile; (2) conta di cellule T CD4+ ≥ 200/µL; e (3) carica virale non rilevabile. Nota: Il test HIV verrà eseguito allo screening se e come richiesto dalla regolamentazione locale. Nota: Per essere eleggibili, i partecipanti che assumono inibitori del CYP (es. zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o induttori del CYP3 (efavirenz) devono cambiare regime con farmaci diversi da questi 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Le terapie antiretrovirali (ART) devono essere state ricevute per almeno 4 settimane prima della prima dose. Nota: Le conte di cellule T CD4+ e la carica virale sono monitorate secondo lo standard di cura dal fornitore di assistenza sanitaria locale. Sono escluse anche le seguenti malattie/condizioni
  • Ferita/ulcera/frattura ossea grave non guarita. Nota: sono consentite ferite o ulcere non guarite se dovute a lesioni cutanee associate al tumore.
  • Sindrome da malassorbimento.
  • Ipotiroidismo sintomatico, non compensato farmacologicamente.
  • Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale
• Trattamento precedente con inibitori della tirosin-chinasi per HCC
• Un'altra neoplasia maligna che richiede terapia attiva e che, a giudizio dello Sperimentatore, interferirebbe con il monitoraggio delle valutazioni radiologiche della risposta al Prodotto Sperimentale, entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione di tumori cutanei superficiali o tumori localizzati di basso grado considerati guariti e non trattati con terapia sistemica. È consentito un cancro alla prostata diagnosticato incidentalmente se valutato come stadio ≤ T2N0M0 e punteggio di Gleason ≤ 6.
• Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave, o una sindrome che richiede steroidi sistemici (prednisone >10 mg al giorno per via orale) o agenti immunosoppressori. I partecipanti con eventi avversi correlati a durvalumab possono essere inclusi nella sperimentazione purché non richiedano una dose giornaliera di prednisone (o equivalente) > 20 mg.
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché durvalumab e zanzalintinib hanno potenziali effetti teratogeni. Poiché esiste un rischio sconosciuto, ma potenziale, di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata nello studio clinico. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti con complicazioni clinicamente rilevanti in corso da precedente radioterapia non sono eleggibili.

• Anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali (es. warfarin, inibitori diretti della trombina) e inibitori piastrinici (es. clopidogrel). Nota: I partecipanti devono aver interrotto gli anticoagulanti orali entro 3 giorni o 5 emivite prima della prima dose del trattamento in studio, a seconda di quale sia più lungo. Sono consentiti i seguenti anticoagulanti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) e eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulazione con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in partecipanti senza metastasi cerebrali note che sono in dose stabile dell'anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante.
• Qualsiasi medicinale complementare (es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per trattare la malattia in studio entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di > 0,5 cucchiaino (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (es. emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Lesioni che invadono i principali vasi sanguigni inclusi, ma non limitati a, vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta. Nota: I partecipanti con estensione tumorale intravascolare (es. trombo tumorale in vena renale o vena cava inferiore) possono essere eleggibili previa approvazione del Principal Investigator. Sono consentiti partecipanti con coinvolgimento della vena porta o dei vasi epatici.

• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 480 ms entro 14 giorni all'elettrocardiogramma (ECG) prima della prima dose del trattamento in studio.

  • Nota: Saranno eseguite valutazioni ECG in triplicato e la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF sarà utilizzata per determinare l'eleggibilità.
• Storia di malattia psichiatrica che probabilmente interferirebbe con la capacità di rispettare i requisiti del protocollo o di dare il consenso informato.
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
• Qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Nota: Sono autorizzati a partecipare partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, disturbi cutanei (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico, o condizioni non previste recidivare in assenza di un trigger esterno.
• Test positivo noto per infezione tubercolare se supportato da evidenza clinica o radiografica di malattia.
• Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla TAC del torace di screening. È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di irradiazione (fibrosi).
• Tiroxina libera (FT4) al di fuori dell'intervallo di riferimento normale del laboratorio. Partecipanti asintomatici con anomalie FT4 possono essere eleggibili dopo l'approvazione del Principal Investigator.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Encefalopatia epatica (HE) documentata entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ascite clinicamente significativa (cioè ascite che richiede paracentesi ripetuta) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Partecipanti che hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale locale inclusa chirurgia, PEI, RFA, MWA, chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) o radioembolizzazione transarteriosa (TARE) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Chirurgia maggiore (es. chirurgia GI, rimozione o biopsia di metastasi cerebrale) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Precedenti interventi chirurgici laparoscopici (es. nefrectomia) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Chirurgia minore (es. escissione semplice, estrazione dentaria) entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da chirurgia maggiore o minore deve essere avvenuta almeno prima della prima dose del trattamento in studio.