Maintenance Zanzalintinib et Durvalumab chez les participants atteints d'un cancer hépatocellulaire avancé

Critères d'inclusion :

• Les participants doivent avoir un cancer hépatocellulaire confirmé radiographiquement, histologiquement ou cytologiquement. Les participants doivent avoir un cancer avancé (métastatique ou non résécable) nécessitant un traitement systémique.
• Les participants doivent être traités par tremélimumab plus durvalumab et avoir une maladie stable ou une réponse au traitement. Les participants doivent avoir reçu 2 à 5 doses de durvalumab avant de commencer le traitement dans le cadre de l'essai clinique.
• Âge >18 ans. En raison de l'absence de données actuelles sur le dosage ou les événements indésirables concernant l'utilisation du durvalumab en association avec le zanzalintinib chez les participants ≤18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG 0-2.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse comme défini ci-dessous, sur la base du respect de tous les critères de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude :

  • Numération des neutrophiles absolus ≥ 1 500/μL (sans support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage)
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) sans transfusion dans les 2 semaines précédant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage.
  • Numération plaquettaire ≥ 75 000/μL
  • Bilirubine totale < 2,0 mg/dL ou < 2x la limite supérieure de la normale (LSN), la valeur la plus élevée étant retenue
  • AST (ASAT) ≤ 5 x la limite supérieure normale de l'institution
  • ALT (ALAT) ≤ 5 x la limite supérieure normale de l'institution
  • Clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) en utilisant l'équation de Cockcroft Gault
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,7 et/ou temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,2 x LSN.
  • Albumine sérique d'au moins 2,5 g/dL pour Child-Pugh A
  • Rapport protéinurie/créatininurie (RPC) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) de créatinine
• Score de Child-Pugh A 5-6
• Les participants doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Au moins une lésion index mesurable selon RECIST 1.1.
• Retour au niveau de base ou sévérité ≤ Grade 1 (CTCAE v5) pour les effets indésirables (EI), y compris les effets indésirables liés à l'immunité (irEI), liés à tout traitement antérieur, sauf si les EI sont cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de support (par exemple, remplacement physiologique de corticostéroïdes). Les toxicités de faible grade ou contrôlées telles que l'alopécie, la fatigue ≤ Grade 2, l'hypomagnésémie ≤ Grade 2, la neuropathie ≤ Grade 2 sont autorisées)

• Les participants sexuellement actifs et fertiles et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la durée de l'étude et pour les durées suivantes après la dernière dose de zanzalintinib ou de durvalumab, selon la dernière administrée. Une méthode contraceptive supplémentaire, telle qu'une méthode barrière (par exemple, préservatif), est requise. De plus, les hommes doivent accepter de ne pas faire de don de sperme et les femmes doivent accepter de ne pas faire de don d'ovocytes (ovules, oocyte) à des fins de reproduction pendant ces mêmes périodes.

  • pendant 186 jours après la dernière dose de zanzalintinib ou de durvalumab pour les femmes en âge de procréer (FEC) ou pendant 96 jours après la dernière dose de zanzalintinib ou de durvalumab pour les hommes
• Les participantes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au moment du dépistage. Les participantes sont considérées comme étant en âge de procréer sauf si l'un des critères suivants est rempli : stérilisation permanente (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou statut post-ménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme > 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes < 55 ans doivent avoir un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause). Note : La documentation peut inclure l'examen des dossiers médicaux, l'examen médical ou l'entretien médical par le personnel du site de l'étude.

Critères d'exclusion :

• Incapacité à avaler des comprimés ou à ingérer une suspension par voie orale ou par sonde nasogastrique (NG) ou gastrostomie (PEG).
• Participants recevant simultanément tout autre agent expérimental pour le traitement du cancer.
• Les participants avec des métastases cérébrales/maladie du SNC non traitées seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent une dysfonction neurologique progressive qui pourrait fausser l'évaluation des événements neurologiques et autres événements indésirables.
• Antécédents de transplantation d'organe solide ou de cellules souches allogéniques.

• Participants avec une maladie intercurrente non contrôlée incluant, mais sans s'y limiter, une infection évolutive ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. Cela inclut les troubles cardiovasculaires instables ou en détérioration :

  • Insuffisance cardiaque congestive classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, classe 2 ou plus, angine de poitrine instable, angine de novo, arythmies cardiaques graves (par exemple, flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).
  • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (PA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
  • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde, ou autre événement thrombotique artériel et/ou ischémique cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.
  • Embolie pulmonaire (EP) ou thrombose veineuse profonde (TVP) ou antécédents d'événements veineux cliniquement significatifs dans les 3 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.
  • Note : Les participants avec un diagnostic de TVP dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont asymptomatiques et stables au dépistage et reçoivent une dose stable d'anticoagulant depuis au moins 1 semaine avant la première dose du traitement de l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation. Note : Les participants qui ne nécessitent pas de traitement anticoagulant préalable peuvent être éligibles mais doivent être discutés et approuvés par l'investigateur principal.
  • Antécédents de myocardite.
  • Troubles gastro-intestinaux (GI) associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule :
  • Tumeurs envahissant le tractus GI à partir de viscères externes
  • Maladie ulcéreuse peptique active, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite, ou pancréatite aiguë
  • Obstruction aiguë de l'intestin, de la jonction gastro-duodénale, ou des canaux pancréatiques ou biliaires dans les 6 mois précédant la première dose, sauf si la cause de l'obstruction est définitivement prise en charge et que le participant est asymptomatique
  • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale, ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose. Note : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement de l'étude.
  • Varices gastriques ou œsophagiennes connues
  • Ascite, épanchement pleural ou liquide péricardique nécessitant un drainage dans les 4 dernières semaines

• Infection active nécessitant un traitement systémique. Note : Les traitements antimicrobiens prophylactiques (antibiotiques, antimycosiques, antiviraux) sont autorisés.

  • Infection connue par l'hépatite B ou C aiguë ou chronique, virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), sauf pour les participants remplissant tous les critères suivants : (1) sous traitement antirétroviral stable ; (2) numération des lymphocytes T CD4+ ≥ 200/μL ; et (3) charge virale indétectable. Note : Le dépistage du VIH sera effectué au dépistage si et comme requis par la réglementation locale. Note : Pour être éligibles, les participants prenant des inhibiteurs du CYP (par exemple, zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) ou des inducteurs du CYP3 (éfavirenz) doivent changer pour un régime différent n'incluant pas ces médicaments 7 jours avant le début du traitement de l'étude. Les thérapies antirétrovirales (ART) doivent avoir été reçues pendant au moins 4 semaines avant la première dose. Note : Les numérations de lymphocytes T CD4+ et la charge virale sont surveillées selon les standards de soins par le prestataire de soins de santé local. Les maladies/conditions suivantes sont également exclues
  • Plaie/ulcère/fracture osseuse sérieux non cicatrisés. Note : les plaies ou ulcères non cicatrisés sont autorisés s'ils sont dus à des lésions cutanées associées à la tumeur.
  • Syndrome de malabsorption.
  • Hypothyroïdie symptomatique non compensée pharmacologiquement.
  • Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale
• Traitement antérieur par inhibiteurs de tyrosine kinase pour le CHC
• Une autre malignité nécessitant un traitement actif et qui, de l'avis de l'Investigateur, interférerait avec la surveillance des évaluations radiologiques de la réponse au Produit Investigational, dans les 2 ans précédant la première dose du traitement de l'étude, à l'exception des cancers superficiels de la peau, ou des tumeurs localisées de faible grade considérées comme guéries et non traitées par thérapie systémique. Un cancer de la prostate diagnostiqué incidemment est autorisé s'il est évalué comme stade ≤ T2N0M0 et score de Gleason ≤ 6.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 3 derniers mois ou antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement sévère, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques (prednisone >10 mg par jour par voie orale) ou des agents immunosuppresseurs. Les participants avec un événement indésirable lié au durvalumab peuvent être inclus dans l'essai tant qu'ils ne nécessitent pas une dose quotidienne de prednisone (ou équivalent) > 20 mg.
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car le durvalumab et le zanzalintinib ont un potentiel d'effets tératogènes. En raison d'un risque inconnu, mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de l'essai clinique. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Radiothérapie pour métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Les participants avec des complications cliniquement pertinentes persistantes suite à une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.

• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (par exemple, warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine) et des antiagrégants plaquettaires (par exemple, clopidogrel). Note : Les participants doivent avoir arrêté les anticoagulants oraux dans les 3 jours ou 5 demi-vies avant la première dose du traitement de l'étude, selon la période la plus longue. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la protection cardiaque (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez les participants sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant depuis au moins 1 semaine avant la première dose du traitement de l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation.
• Toute médication complémentaire (par exemple, suppléments à base de plantes ou médecines traditionnelles chinoises) pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement significatif (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Lésions envahissant un vaisseau sanguin majeur incluant, mais sans s'y limiter, la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire ou l'aorte. Note : Les participants avec une extension tumorale intravasculaire (par exemple, thrombus tumoral dans la veine rénale ou la veine cave inférieure) peuvent être éligibles après approbation de l'investigateur principal. Les participants avec une implication de la veine porte ou des vaisseaux hépatiques sont autorisés à participer.

• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms dans les 14 jours selon l'électrocardiogramme (ECG) avant la première dose du traitement de l'étude.

  • Note : Des évaluations ECG en triple seront effectuées et la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.
• Antécédents de maladie psychiatrique susceptible d'interférer avec la capacité de se conformer aux exigences du protocole ou de donner un consentement éclairé.
• Allergie ou hypersensibilité préalablement identifiée aux composants des formulations du traitement de l'étude.
• Toute maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Note : Les participants avec un diabète sucré de type I, une hypothyroïdie ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif, des troubles cutanés (tels que vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou des conditions dont on ne s'attend pas à ce qu'elles réapparaissent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Test positif connu pour une infection tuberculeuse si soutenu par des preuves cliniques ou radiographiques de la maladie.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonite médicamenteuse, de pneumonite idiopathique, ou preuve de pneumonite active sur le scanner thoracique de dépistage. Les antécédents de pneumonite radique dans le champ d'irradiation (fibrose) sont autorisés.
• Thyroxine libre (FT4) en dehors de l'intervalle de référence normal du laboratoire. Les participants asymptomatiques avec des anomalies de la FT4 peuvent être éligibles après approbation de l'investigateur principal.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Encéphalopathie hépatique (EH) documentée dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Ascite cliniquement significative (c'est-à-dire, ascite nécessitant des paracentèses répétées) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Participants ayant reçu tout traitement anticancéreux local incluant la chirurgie, PEI, RFA, MWA, chimioembolisation artérielle (TACE) ou radioembolisation artérielle (TARE) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement de l'étude. Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie GI, ablation ou biopsie de métastase cérébrale) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Chirurgies laparoscopiques antérieures (c'est-à-dire néphrectomie) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Chirurgie mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) dans les 5 jours précédant la première dose du traitement de l'étude. La cicatrisation complète de la chirurgie majeure ou mineure doit avoir eu lieu au moins avant la première dose du traitement de l'étude.