晚期肝细胞癌患者使用赞扎利替尼和度伐利尤单抗维持治疗

入选标准：

• 参与者必须经影像学、组织学或细胞学确诊为肝细胞癌。 参与者必须患有需要全身治疗的晚期癌症（转移性或不可切除）。
• 参与者必须接受过tremelimumab联合durvalumab治疗且疾病稳定或对治疗有应答。 参与者在临床试验开始前必须已接受2至5次durvalumab给药。
• 年龄＞18岁。 由于目前尚无≤18岁参与者使用durvalumab联合zanzalintinib的剂量或不良事件数据，儿童被排除在本研究之外。
• ECOG体力状况评分0-2分。

• 参与者必须在研究治疗首次给药前14天内符合以下所有实验室标准定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对值≥1,500/微升（在筛选实验室样本采集前2周内未接受粒细胞集落刺激因子支持）
  • 血红蛋白≥9克/分升（≥90克/升），且在筛选实验室样本采集前2周内未输注血制品
  • 血小板计数≥75,000/微升
  • 总胆红素＜2.0毫克/分升或＜2倍正常值上限（取较高值）
  • AST（SGOT）≤5倍机构正常值上限
  • ALT（SGPT）≤5倍机构正常值上限
  • 使用Cockcroft Gault公式计算的肌酐清除率≥40毫升/分钟（≥0.67毫升/秒）
  • 国际标准化比值（INR）≤1.7和/或活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.2倍正常值上限
  • Child-Pugh A级患者血清白蛋白至少2.5克/分升
  • 尿蛋白肌酐比值（UPCR）≤1毫克/毫克（≤113.2毫克/毫摩尔）肌酐
• Child-Pugh评分A级5-6分
• 参与者必须有能力理解并自愿签署书面知情同意书。
• 至少有一个基于RECIST 1.1标准可测量的靶病灶。
• 从与任何既往治疗相关的不良事件（包括免疫相关不良事件）恢复至基线或≤1级严重程度（CTCAE v5），除非不良事件在临床上不显著和/或经支持治疗稳定（例如，皮质类固醇的生理替代治疗）。 允许存在低级别或受控的毒性，如脱发、≤2级疲劳、≤2级低镁血症、≤2级神经病变。

• 有性生活的育龄参与者及其伴侣必须在研究期间及末次zanzalintinib或durvalumab给药后较晚时间段的以下期间内，同意使用高效避孕方法。 需要额外使用屏障避孕法（如避孕套）。 此外，男性必须同意在此期间不捐献精子，女性必须同意不捐献卵子用于生殖目的。

  • 有生育能力的女性末次zanzalintinib或durvalumab给药后186天内，或男性末次给药后96天内
• 有生育能力的女性参与者在筛选期不得怀孕。 女性参与者符合以下任一标准则被视为无生育能力：永久绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）或经证实的绝经状态（定义为＞45岁女性闭经12个月且无其他生物学或生理原因）。 此外，＜55岁女性必须血清卵泡刺激素[FSH]水平＞40毫国际单位/毫升以确认绝经）。 注：证明文件可包括病历审查、医学检查或研究中心工作人员进行的病史访谈。

排除标准：

• 无法吞咽片剂或通过口服、鼻胃管或胃造瘘管摄入混悬液。
• 正在接受任何其他研究性药物进行癌症治疗的参与者。
• 未治疗的脑转移/中枢神经系统疾病参与者将被排除，因其预后较差且常出现进行性神经功能障碍，可能干扰神经学及其他不良事件的评估。
• 实体器官或异基因干细胞移植史。

• 患有控制不良的合并疾病参与者，包括但不限于活动性感染、症状性充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛、心律失常或限制研究依从性的精神疾病/社会状况。 包括不稳定或恶化的心血管疾病：

  • 纽约心脏病协会3级或4级充血性心力衰竭、2级或以上、不稳定性心绞痛、新发心绞痛、严重心律失常（如心室扑动、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）。
  • 经最佳抗高血压治疗后，收缩压持续＞140毫米汞柱或舒张压＞90毫米汞柱定义的控制不良的高血压。
  • 研究治疗首次给药前6个月内发生卒中（包括短暂性脑缺血发作）、心肌梗死或其他临床显著的动脉血栓和/或缺血事件。
  • 研究治疗首次给药前3个月内发生肺栓塞或深静脉血栓或既往临床显著的静脉事件。
  • 注：6个月内确诊深静脉血栓的参与者若在筛选时无症状且稳定，并在研究治疗首次给药前至少1周使用稳定剂量抗凝药且无临床显著出血并发症，则允许入组。 注：未需要既往抗凝治疗的参与者可能符合资格，但必须经主要研究者讨论批准。
  • 既往心肌炎病史。
  • 具有高穿孔或瘘管形成风险的胃肠道疾病：
  • 外部脏器侵犯胃肠道的肿瘤
  • 活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎
  • 研究治疗首次给药前6个月内发生急性肠梗阻、胃出口梗阻、胰管或胆管梗阻，除非梗阻原因已明确处理且参与者无症状
  • 研究治疗首次给药前6个月内发生腹腔瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔脓肿。 注：研究治疗首次给药前必须确认腹腔脓肿完全愈合。
  • 已知胃或食管静脉曲张
  • 过去4周内需要引流的腹水、胸腔积液或心包积液

• 需要全身治疗的活动性感染。 注：允许预防性抗微生物治疗（抗生素、抗真菌药、抗病毒药）。

  • 已知急性或慢性乙型或丙型肝炎感染、已知人类免疫缺陷病毒或艾滋病相关疾病，但符合以下所有标准的参与者除外：（1）接受稳定的抗逆转录病毒治疗；（2）CD4+ T细胞计数≥200/微升；（3）病毒载量检测不到。 注：若当地法规要求，将在筛选期进行HIV检测。 注：为符合资格，使用CYP抑制剂（如齐多夫定、利托那韦、可比司他、去羟肌苷）或CYP3诱导剂（依法韦仑）的参与者必须在研究治疗开始前7天更换为不含这些药物的方案。 抗逆转录病毒治疗必须在首次给药前至少接受4周。 注：CD4+ T细胞计数和病毒载量由当地医疗机构按标准护理进行监测。 以下疾病/状况亦需排除：
  • 严重未愈合伤口/溃疡/骨折。 注：若因肿瘤相关皮肤病变导致的未愈合伤口或溃疡则允许。
  • 吸收不良综合征。
  • 药物未能代偿的症状性甲状腺功能减退。
  • 需要血液透析或腹膜透析
• 既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗肝细胞癌
• 研究治疗首次给药前2年内需要积极治疗且经研究者认为会干扰研究产品疗效影像学评估监测的其他恶性肿瘤，浅表皮肤癌或经治愈且未接受全身治疗的局部低级别肿瘤除外。 若评估为分期≤T2N0M0且Gleason评分≤6的偶发前列腺癌则允许。
• 过去3个月内需要全身治疗的活动性自身免疫疾病，或有临床严重自身免疫疾病病史，或需要全身性类固醇（泼尼松＞10毫克每日口服）或免疫抑制剂的综合征。 与durvalumab相关不良事件的参与者只要不要求每日泼尼松（或等效物）＞20毫克剂量即可入组。
• 妊娠或哺乳期女性被排除，因durvalumab和zanzalintinib具有致畸潜在风险。 由于治疗母亲可能对哺乳婴儿产生未知不良事件风险，若母亲参加临床试验应停止哺乳。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 研究治疗首次给药前2周内针对骨转移的放疗，或4周内任何其他放疗。 研究治疗首次给药前6周内接受放射性核素全身治疗。 既往放疗后存在临床相关持续并发症的参与者不符合资格。

• 同时使用口服抗凝药（如华法林、直接凝血酶抑制剂）和抗血小板药（如氯吡格雷）。 注：参与者必须在研究治疗首次给药前3天或5个半衰期内停用口服抗凝药（以较长者为准）。 允许的抗凝药包括：

  • 预防性使用低剂量阿司匹林用于心脏保护（根据当地适用指南）和低剂量低分子肝素。
  • 无已知脑转移的参与者使用治疗剂量低分子肝素或直接Xa因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝，并在研究治疗首次给药前至少1周使用稳定剂量抗凝药且无临床显著出血并发症。
• 研究治疗首次给药前2周内使用任何辅助药物（如草药补充剂或中药）治疗所研究疾病。
• 研究治疗首次给药前12周内出现临床显著血尿、呕血或咯血＞0.5茶匙（2.5毫升）鲜血，或其他显著出血史（如肺出血）。
• 侵犯大血管的病灶，包括但不限于下腔静脉、肺动脉或主动脉。 注：有血管内肿瘤延伸（如肾静脉或下腔静脉瘤栓）的参与者经主要研究者批准后可能符合资格。 门静脉或肝血管受累的参与者允许参加。

• 研究治疗首次给药前14天内心电图显示Fridericia公式校正QT间期＞480毫秒。

  • 注：将进行三次心电图评估，并使用这3次连续结果的QTcF平均值确定资格。
• 可能干扰方案依从性或提供知情同意能力的精神疾病史。
• 既往对研究治疗制剂成分存在过敏或超敏反应。
• 任何活动性、已知或疑似自身免疫疾病。 注：仅需激素替代治疗的Ⅰ型糖尿病、甲状腺功能减退症，不需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病或脱发），或无外部诱因预计不会复发的疾病参与者允许入组。
• 经临床或影像学证据支持的活动性结核感染检测阳性。
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎病史，或筛查胸部计算机断层扫描显示活动性肺炎证据。 允许放射野放射性肺炎（纤维化）病史。
• 游离甲状腺素超出实验室正常参考范围。 游离甲状腺素异常的无症状参与者经主要研究者批准后可能符合资格。
• 研究治疗首次给药前30天内接种减毒活疫苗。
• 研究治疗首次给药前6个月内经证实的肝性脑病。
• 研究治疗首次给药前6个月内出现临床意义的腹水（即需要反复穿刺的腹水）。
• 研究治疗首次给药前28天内接受过任何局部抗癌治疗包括手术、PEI、RFA、MWA、经动脉化疗栓塞或经动脉放射栓塞。 研究治疗首次给药前8周内接受大手术（如胃肠道手术、脑转移灶切除或活检）。 研究治疗首次给药前4周内接受腹腔镜手术（如肾切除术）。 研究治疗首次给药前5天内接受小手术（如简单切除、拔牙）。 大手术或小手术的伤口完全愈合必须至少在研究治疗首次给药前完成。