Underhåll med Zanzalintinib och Durvalumab hos deltagare med avancerad levercancer

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste ha radiologiskt eller histologiskt eller cytologiskt bekräftad hepatocellulär cancer. Deltagare måste ha avancerad cancer (metastaserad eller oresekabel) som kräver systemisk behandling.
• Deltagare måste ha behandlats med tremelimumab plus durvalumab och ha stabil sjukdom eller respons på behandlingen. Deltagare måste ha fått 2 till 5 doser av durvalumab innan behandling på klinisk prövning påbörjas.
• Ålder >18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av durvalumab i kombination med zanzalintinib hos deltagare ≤18 år, är barn uteslutna från denna studie.
• ECOG prestandastatus 0-2.

• Deltagare måste ha normal organ- och märgsfunktion enligt definitionen nedan baserad på att uppfylla alla följande laboratoriekriterier inom 14 dagar före första dosen av studibehandling:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1 500/mcL (utan granulocytkolonistimulerande faktorstöd inom 2 veckor från screeninglaboratorieprovtagning)
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) utan transfusion inom 2 veckor före screeninglaboratorieprovtagning.
  • Trombocytantal ≥ 75 000/mcL
  • Totalt bilirubin < 2,0 mg/dL eller <2x övre normalgräns (ULN), beroende på vilket som är högre
  • AST (SGOT) ≤ 5 X institutionell övre normalgräns
  • ALT (SGPT) ≤ 5 X institutionell övre normalgräns
  • Kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) med Cockcroft Gault-ekvationen
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,7 och/eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x ULN.
  • Serumalbumin minst 2,5 g/dL för Child-Pugh A
  • Urinprotein-kreatininkvot (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin
• Child Pugh-poäng A 5-6
• Deltagare måste ha förmåga att förstå och vara villiga att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.
• Minst en indexläsion som är mätbar enligt RECIST 1.1.
• Återgång till baslinje eller ≤ Grad 1 svårighetsgrad (CTCAE v5) från biverkningar, inklusive immunrelaterade biverkningar (irAEs), relaterade till tidigare behandlingar, om inte biverkning(ar) är kliniskt obetydliga och/eller stabila med stödbehandling (t.ex. fysiologisk ersättning av kortikosteroid). Låggradiga eller kontrollerade toxiciteter som alopeci, ≤ Grad 2 trötthet, ≤ Grad 2 hypomagnesemi, ≤ Grad 2 neuropati är tillåtna)

• Sexuellt aktiva fertila deltagare och deras partner måste samtycka till att använda mycket effektivt preventivmedel under studiens gång och under följande tider efter sista dosen av zanzalintinib eller durvalumab, beroende på vilket som administrerades senare. Ett ytterligare preventivmedel, såsom ett barriärmedel (t.ex. kondom), krävs. Dessutom måste män samtycka till att inte donera sperma och kvinnor måste samtycka till att inte donera ägg (ova, oocyt) för fortplantningsändamål under samma perioder.

  • i 186 dagar efter sista dosen av zanzalintinib eller durvalumab för kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) eller i 96 dagar efter sista dosen av zanzalintinib eller durvalumab för män
• Kvinnliga deltagare i barnafödande ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnliga deltagare anses vara i barnafödande ålder om inte ett av följande kriterier är uppfyllt: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenterad postmenopausal status (definierad som 12 månaders amenorré hos en kvinna > 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor < 55 år ha ett serumfollikelstimulerande hormon [FSH]-värde > 40 mIE/mL för att bekräfta menopaus). OBS: Dokumentation kan inkludera granskning av journaler, medicinsk undersökning eller medicinsk historikintervju av studiens personal.

Exklusionskriterier:

• Oförmåga att svälja tabletter eller inta en suspension antingen oralt eller via nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) slang.
• Deltagare som samtidigt får några andra experimentella läkemedel för cancerbehandling.
• Deltagare med obehandlade hjärnmetastaser/CNS-sjukdom kommer att uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och för att de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Historia av transplantation av solid organ eller allogen stamcellstransplantation.

• Deltagare med okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Detta inkluderar instabila eller försämrande kardiovaskulära störningar:

  • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, klass 2 eller högre, instabil angina pectoris, nydebuterad angina, allvarliga hjärtarytmier (t.ex. ventrikelfladder, ventrikelflimmer, Torsades de pointes).
  • Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BT) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.
  • Stroke (inklusive transient ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt eller andra kliniskt signifikanta arteriella trombotiska och/eller ischemiska händelser inom 6 månader före första dosen av studibehandling.
  • Lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) eller tidigare kliniskt signifikanta venösa händelser inom 3 månader före första dosen av studibehandling.
  • OBS: Deltagare med diagnos DVT inom 6 månader tillåts om de är asymptomatiska och stabila vid screening och får en stabil dos av antikoagulationsmedel i minst 1 vecka före första dosen av studibehandling utan kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoagulationsregimen. OBS: Deltagare som inte kräver tidigare antikoagulationsbehandling kan vara berättigade men måste diskuteras och godkännas av huvudundersökningsledaren.
  • Tidigare historia av myokardit.
  • Gastrointestinala (GI) störningar förknippade med hög risk för perforation eller fistelbildning:
  • Tumörer som invaderar GI-kanalen från externa inälvor
  • Aktiv peptisksårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller appendicit, eller akut pankreatit
  • Akut obstruktion av tarmen, magutloppet eller pankreas- eller gallgångar inom 6 månader före första dos om inte orsaken till obstruktionen är definitivt hanterad och deltagaren är asymptomatisk
  • Bukfistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominell abscess inom 6 månader före första dos. OBS: Fullständig läkning av en intraabdominell abscess måste bekräftas före första dosen av studibehandling.
  • Kända mag- eller esofagusvaricer
  • Asites, pleuralvätska eller perikardial vätska som kräver dränage under de senaste 4 veckorna

• Aktiv infektion som kräver systemisk behandling. OBS: Profylaktiska antimikrobiella behandlingar (antibiotika, antimykotika, antivirala) är tillåtna.

  • Känd infektion med akut eller kronisk hepatit B eller C, känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvad immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom utom för deltagare som uppfyller alla följande kriterier: (1) på stabil antiretroviral behandling; (2) CD4+ T-cellantal ≥ 200/µL; och (3) en odetekterbar viral last. OBS: HIV-testning kommer att utföras vid screening om och enligt lokala föreskrifter. OBS: För att vara berättigade måste deltagare som tar CYP-hämmare (t.ex. zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3-inducerare (efavirenz) byta till ett annat schema som inte inkluderar dessa läkemedel 7 dagar före initiering av studibehandling. Antiretroviral behandling (ART) måste ha erhållits i minst 4 veckor före första dosen. OBS: CD4+ T-cellantal och viral last övervakas enligt standardvård av den lokala vårdgivaren. Följande sjukdomar/tillstånd är också uteslutna
  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benskada. OBS: Icke-läkande sår eller sår är tillåtna om de beror på tumörassocierade hudlesioner.
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Farmakologiskt okompenserad, symptomatisk hypotyreos.
  • Behov av hemodialys eller peritonealdialys
• Tidigare behandling med tyrosinkinashämmare för HCC
• En annan malignitet som kräver aktiv terapi och som enligt utredaren skulle störa övervakningen av radiologiska bedömningar av respons på undersökningsprodukt, inom 2 år före första dosen av studibehandling, förutom ytliga hudcancrar eller lokaliserade låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlade med systemisk terapi. Tillfälligt diagnosticerad prostatacancer tillåts om den bedöms som stadium ≤ T2N0M0 och Gleason-poäng ≤ 6.
• Aktiv autoimmun sjukdom som krävt systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider (prednisolon >10 mg dagligen oralt) eller immunosuppressiva medel. Deltagare med durvalumab-relaterade biverkningar kan inkluderas i försöket så länge deltagarna inte kräver prednisolon (eller motsvarande) > 20 mg daglig dosering.
• Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom durvalumab och zanzalintinib har potential för teratogena effekter. Eftersom det finns en okänd, men potentiell risk för biverkningar hos ammade barn sekundärt till moderns behandling, bör amning avbrytas om modern behandlas i klinisk prövning. Dessa potentiella risker kan också gälla andra läkemedel som används i denna studie.
• Strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, annan strålbehandling inom 4 veckor före första dosen av studibehandling. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före första dosen av studibehandling. Deltagare med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.

• Samtidig antikoagulering med oral antikoagulering (t.ex. warfarin, direkta trombinhämmare) och trombocythemmares (t.ex. klopidogrel). OBS: Deltagare måste ha avbrutit oral antikoagulering inom 3 dagar eller 5 halveringstider före första dosen av studibehandling, beroende på vilket som är längre. Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Profylaktisk användning av lågdosaspirin för kardioprotektion (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos lågmolekylärt heparin (LMWH).
  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos deltagare utan kända hjärnmetastaser som får en stabil dos av antikoagulationsmedlet i minst 1 vecka före första dosen av studibehandling utan kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoagulationsregimen.
• Några komplementära läkemedel (t.ex. örtkosttillskott eller traditionell kinesisk medicin) för att behandla den studerade sjukdomen inom 2 veckor före första dosen av studibehandling.
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av signifikant blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen av studibehandling.
• Lesioner som invaderar stora blodkärl inklusive, men inte begränsat till, vena cava inferior, lungartär eller aorta. OBS: Deltagare med intravaskulär tumörförlängning (t.ex. tumörtrombus i renalven eller vena cava inferior) kan vara berättigade efter huvudundersökningsledarens godkännande. Deltagare med involvering av portven eller hepatiska kärl tillåts delta.

• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericis formel (QTcF) > 480 ms inom 14 dagar per elektrokardiogram (EKG) före första dosen av studibehandling.

  • OBS: Trippel-EKG-utvärderingar kommer att utföras och genomsnittet av dessa 3 på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa berättigande.
• Historia av psykiatrisk sjukdom som sannolikt skulle störa förmågan att följa protokollkrav eller ge informerat samtycke.
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studibehandlingsformuleringarna.
• Någon aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. OBS: Deltagare med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudstörningar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern utlösare tillåts delta.
• Känt positivt test för tuberkulosinflammation om stött av kliniska eller radiografiska tecken på sjukdom.
• Historia av idiopatisk lungfibros, organiserande pneumoni (t.ex. bronkiolitis obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit på screening bröst-CT-skanning. Historia av strålepneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
• Fritt tyroxin (FT4) utanför laboratoriets normala referensintervall. Asymptomatiska deltagare med FT4-avvikelser kan vara berättigade efter huvudundersökningsledarens godkännande.
• Administration av ett levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före första dosen av studibehandling.
• Dokumenterad hepatisk encefalopati (HE) inom 6 månader före första dosen av studibehandling.
• Kliniskt meningsfull ascites (dvs. ascites som kräver upprepad paracentes) inom 6 månader före första dosen av studibehandling.
• Deltagare som har fått någon lokal antikancerbehandling inklusive kirurgi, PEI, RFA, MWA, transarteriell kemembolisering (TACE) eller transarteriell radioembolisering (TARE) inom 28 dagar före första dosen av studibehandling. Större kirurgi (t.ex. GI-kirurgi, borttagning eller biopsi av hjärnmetastas) inom 8 veckor före första dosen av studibehandling. Tidigare laparoskopiska ingrepp (t.ex. nefrektomi) inom 4 veckor före första dosen av studibehandling. Mindre kirurgi (t.ex. enkel excision, tandextraktion) inom 5 dagar före första dosen av studibehandling. Fullständig sårläkning från större eller mindre kirurgi måste ha inträffat minst före första dosen av studibehandling.