Mantenimiento de Zanzalintinib y Durvalumab en Participantes con Cáncer Hepatocelular Avanzado

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer hepatocelular confirmado radiológica, histológica o citológicamente. Los participantes deben tener cáncer avanzado (metastásico o irresecable) que requiera terapia sistémica.
• Los participantes deben ser tratados con tremelimumab más durvalumab y tener enfermedad estable o respuesta a la terapia. Los participantes deben haber recibido de 2 a 5 dosis de durvalumab antes de iniciar el tratamiento en el ensayo clínico.
• Edad >18 años. Debido a que actualmente no se dispone de datos de dosificación o eventos adversos sobre el uso de durvalumab en combinación con zanzalintinib en participantes ≤18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado de desempeño ECOG 0-2.

• Los participantes deben tener función orgánica y medular normal según se define a continuación, basándose en cumplir todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas a la recolección de la muestra de laboratorio de cribado)
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la recolección de la muestra de laboratorio de cribado.
  • Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mcL
  • Bilirrubina total < 2,0 mg/dL o <2x límite superior normal (LSN), el que sea mayor
  • AST (SGOT) ≤ 5 X límite superior normal institucional
  • ALT (SGPT) ≤ 5 X límite superior normal institucional
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/seg) usando la ecuación de Cockcroft Gault
  • Ratio Internacional Normalizado (INR) ≤ 1,7 y/o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,2 x LSN.
  • Albúmina sérica al menos 2,5 g/dL para Child-Pugh A
  • Ratio proteína-creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinina
• Puntuación Child Pugh A 5-6
• Los participantes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Al menos una lesión índice que sea medible según RECIST 1.1.
• Recuperación hasta el valor basal o ≤ gravedad Grado 1 (CTCAE v5) de EA, incluidos eventos adversos relacionados con la inmunidad (irAE), relacionados con cualquier tratamiento previo, a menos que los EA sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de soporte (ej., reemplazo fisiológico de corticosteroides). Se permiten toxicidades de bajo grado o controladas como alopecia, fatiga ≤ Grado 2, hipomagnesemia ≤ Grado 2, neuropatía ≤ Grado 2)

• Los participantes fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el curso del estudio y durante las siguientes duraciones después de la última dosis de zanzalintinib o durvalumab, la que se administre más tarde. Se requiere un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (ej., condón). Además, los hombres deben aceptar no donar esperma y las mujeres deben aceptar no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción durante estos mismos períodos.

  • hasta 186 días después de la última dosis de zanzalintinib o durvalumab para mujeres con potencial de embarazo (MCPE) o hasta 96 días después de la última dosis de zanzalintinib o durvalumab para hombres
• Las participantes mujeres con potencial de embarazo no deben estar embarazadas en el cribado. Las participantes mujeres se consideran con potencial de embarazo a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente (histerectomía, salpingectomía bilateral o ovariectomía bilateral) o estado postmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años de edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres < 55 años de edad deben tener un nivel de hormona folículo estimulante [FSH] sérica > 40 mUI/mL para confirmar la menopausia). Nota: La documentación puede incluir revisión de registros médicos, examen médico o entrevista de historia médica por parte del personal del sitio de estudio.

Criterios de exclusión:

• Incapacidad para tragar tabletas o ingerir una suspensión ya sea por vía oral o mediante sonda nasogástrica (NG) o de gastrostomía (PEG).
• Participantes que reciban cualquier otro agente en investigación concurrentemente para el tratamiento del cáncer.
• Los participantes con metástasis cerebrales/enfermedad del SNC no tratadas serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y otros.
• Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénico.

• Participantes con enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Esto incluye trastornos cardiovasculares inestables o en deterioro:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la Asociación de Nueva York, clase 2 o superior, angina de pecho inestable, angina de novo, arritmias cardíacas graves (ej., aleteo ventricular, fibrilación ventricular, Torsades de pointes).
  • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
  • Accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio u otro evento trombótico arterial y/o isquémico clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos venosos clínicamente significativos previos dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Nota: Se permiten participantes con diagnóstico de TVP dentro de los 6 meses si son asintomáticos y estables en el cribado y están con una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación. Nota: Los participantes que no requieren terapia de anticoagulación previa pueden ser elegibles pero deben ser discutidos y aprobados por el Investigador Principal.
  • Antecedentes previos de miocarditis.
  • Trastornos gastrointestinales (GI) asociados con alto riesgo de perforación o formación de fístula:
  • Tumores que invaden el tracto GI desde vísceras externas
  • Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda
  • Obstrucción aguda del intestino, salida gástrica, o conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis a menos que la causa de la obstrucción esté manejada definitivamente y el participante esté asintomático
  • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Várices gástricas o esofágicas conocidas
  • Ascitis, derrame pleural o líquido pericárdico que requiera drenaje en las últimas 4 semanas

• Infección activa que requiera tratamiento sistémico. Nota: Se permiten tratamientos antimicrobianos profilácticos (antibióticos, antimicóticos, antivirales).

  • Infección conocida con hepatitis B o C aguda o crónica, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedad relacionada con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) excepto para participantes que cumplan todos los siguientes criterios: (1) en terapia antirretroviral estable; (2) recuento de células T CD4+ ≥ 200/µL; y (3) carga viral indetectable. Nota: La prueba de VIH se realizará en el cribado si y según lo requiera la regulación local. Nota: Para ser elegibles, los participantes que toman inhibidores del CYP (ej., zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o inductores del CYP3 (efavirenz) deben cambiar a un régimen diferente que no incluya estos fármacos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Las terapias antirretrovirales (TAR) deben haberse recibido durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis. Nota: Los recuentos de células T CD4+ y la carga viral son monitoreados según el estándar de atención por el proveedor de atención médica local. También se excluyen las siguientes enfermedades/condiciones
  • Herida/úlcera/fractura ósea grave no cicatrizada. Nota: se permiten heridas o úlceras no cicatrizadas si se deben a lesiones cutáneas asociadas al tumor.
  • Síndrome de malabsorción.
  • Hipotiroidismo sintomático no compensado farmacológicamente.
  • Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal
• Tratamiento previo con inhibidores de tirosina quinasa para CHC
• Otro tumor maligno que requiera terapia activa y que, en opinión del Investigador, interferiría con el monitoreo de las evaluaciones radiológicas de respuesta al Producto de Investigación, dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto por cánceres superficiales de piel, o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica. Se permite el cáncer de próstata diagnosticado incidentalmente si se evalúa como estadio ≤ T2N0M0 y puntuación de Gleason ≤ 6.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico dentro de los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiera esteroides sistémicos (prednisona >10 mg diarios por vía oral) o agentes inmunosupresores. Los participantes con evento adverso relacionado con durvalumab pueden incluirse en el ensayo siempre que los participantes no requieran prednisona (o equivalente) > 20 mg de dosificación diaria.
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia están excluidas de este estudio porque durvalumab y zanzalintinib tienen potencial de efectos teratogénicos. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada en el ensayo clínico. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Radioterapia para metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes con complicaciones clínicamente relevantes en curso por radioterapia previa no son elegibles.

• Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (ej., warfarina, inhibidores directos de trombina) e inhibidores de plaquetas (ej., clopidogrel). Nota: Los participantes deben haber suspendido los anticoagulantes orales dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, el que sea mayor. Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en participantes sin metástasis cerebrales conocidas que estén con una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación.
• Cualquier medicamento complementario (ej., suplementos herbales o medicinas tradicionales chinas) para tratar la enfermedad bajo estudio dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharadita (2,5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Lesiones que invaden vasos sanguíneos mayores incluyendo, pero no limitado a, vena cava inferior, arteria pulmonar o aorta. Nota: Los participantes con extensión tumoral intravascular (ej., trombo tumoral en vena renal o vena cava inferior) pueden ser elegibles tras la aprobación del Investigador Principal. Se permite la participación de participantes con afectación de vena porta o vasos hepáticos.

• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms dentro de los 14 días por electrocardiograma (ECG) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Se realizarán evaluaciones de ECG por triplicado y se utilizará el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.
• Antecedentes de enfermedad psiquiátrica que probablemente interfiera con la capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo o dar consentimiento informado.
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a componentes de las formulaciones del tratamiento del estudio.
• Cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Nota: Se permite inscribir a participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos cutáneos (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico, o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Prueba positiva conocida para infección de tuberculosis si está respaldada por evidencia clínica o radiográfica de enfermedad.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (ej., bronquiolitis obliterante), neumonía inducida por fármacos, neumonía idiopática, o evidencia de neumonía activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado. Se permiten antecedentes de neumonía por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Tiroxina libre (FT4) fuera del rango de referencia normal del laboratorio. Los participantes asintomáticos con anomalías de FT4 pueden ser elegibles después de la aprobación del Investigador Principal.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Encefalopatía hepática (EH) documentada dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Ascitis clínicamente significativa (es decir, ascitis que requiera paracentesis repetidas) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Participantes que hayan recibido cualquier terapia anticancerosa local incluyendo cirugía, PEI, RFA, MWA, quimioembolización transarterial (TACE) o radioembolización transarterial (TARE) dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía mayor (ej., cirugía GI, extracción o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías laparoscópicas previas (ej. nefrectomía) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor (ej., escisión simple, extracción dental) dentro de los 5 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de cirugía mayor o menor debe haber ocurrido al menos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.