Поддерживающая терапия Занзалинтинибом и Дурвалумабом у пациентов с распространенным гепатоцеллюлярным раком

Критерии включения:

• Участники должны иметь рентгенологически, гистологически или цитологически подтвержденный гепатоцеллюлярный рак. Участники должны иметь распространенный рак (метастатический или нерезектабельный), требующий системной терапии.
• Участники должны получать лечение тремелимумабом плюс дурвалумабом и иметь стабильное заболевание или ответ на терапию. Участники должны получить от 2 до 5 доз дурвалумаба до начала лечения в клиническом исследовании.
• Возраст >18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировании или нежелательных явлениях при использовании дурвалумаба в комбинации с занзалинтинибом у участников ≤18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус по шкале ECOG 0-2.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже, на основе соответствия всем следующим лабораторным критериям в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,500/мкл (без поддержки колониестимулирующим фактором гранулоцитов в течение 2 недель до сбора скринингового лабораторного образца)
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 90 г/л) без переливания в течение 2 недель до сбора скринингового лабораторного образца.
  • Количество тромбоцитов ≥ 75,000/мкл
  • Общий билирубин < 2,0 мг/дл или <2x верхнего предела нормы (ULN), в зависимости от того, что выше
  • АСТ (СГОТ) ≤ 5 X верхнего предела нормы учреждения
  • АЛТ (СГПТ) ≤ 5 X верхнего предела нормы учреждения
  • Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (≥ 0,67 мл/сек) с использованием уравнения Кокрофта-Голта
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,7 и/или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,2 x ULN.
  • Сывороточный альбумин не менее 2,5 г/дл для Child-Pugh A
  • Отношение белка к креатинину в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) креатинина
• Балл по шкале Чайлд-Пью A 5-6
• Участники должны иметь возможность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
• По крайней мере один индексный очаг, измеримый на основе RECIST 1.1.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ степени тяжести 1 (CTCAE v5) от НЯ, включая иммуноопосредованные нежелательные явления (irAE), связанные с любыми предыдущими методами лечения, если только НЯ не являются клинически незначительными и/или стабильными на фоне поддерживающей терапии (например, физиологическая заместительная терапия кортикостероидами). Допускаются низкоградусные или контролируемые токсичности, такие как алопеция, усталость ≤ степени 2, гипомагниемия ≤ степени 2, нейропатия ≤ степени 2)

• Сексуально активные фертильные участники и их партнеры должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции в ходе исследования и в течение следующих периодов после последней дозы занзалинтиниба или дурвалумаба, в зависимости от того, что было введено позже. Требуется дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод (например, презерватив). Кроме того, мужчины должны согласиться не сдавать сперму, а женщины должны согласиться не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей воспроизводства в течение этих же периодов.

  • в течение 186 дней после последней дозы занзалинтиниба или дурвалумаба для женщин детородного потенциала (WOCBP) или в течение 96 дней после последней дозы занзалинтиниба или дурвалумаба для мужчин
• Женщины-участницы детородного потенциала не должны быть беременны на момент скрининга. Женщины-участницы считаются имеющими детородный потенциал, если не выполняется одно из следующих критериев: постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документированный постменопаузальный статус (определяется как 12 месяцев аменореи у женщины > 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины < 55 лет должны иметь уровень сывороточного фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] > 40 мМЕ/мл для подтверждения менопаузы). Примечание: Документация может включать обзор медицинских карт, медицинское обследование или опрос медицинского анамнеза персоналом исследовательского центра.

Критерии исключения:

• Невозможность глотать таблетки или принимать суспензию перорально или через назогастральный (НГ) или гастростомический (ПЭГ) зонд.
• Участники, получающие любые другие исследуемые агенты одновременно для лечения рака.
• Участники с нелеченными метастазами в головной мозг/заболеванием ЦНС будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и потому, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Анамнез трансплантации солидного органа или аллогенной трансплантации стволовых клеток.

• Участники с неконтролируемыми интеркуррентными заболеваниями, включая, но не ограничиваясь: продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивали бы соблюдение требований исследования. Это включает нестабильные или ухудшающиеся сердечно-сосудистые расстройства:

  • Застойная сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класс 3 или 4, класс 2 или выше, нестабильная стенокардия, впервые возникшая стенокардия, серьезные сердечные аритмии (например, желудочковая трепетание, желудочковая фибрилляция, Torsades de pointes).
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт.ст. систолическое или > 90 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию.
  • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда или другие клинически значимые артериальные тромботические и/или ишемические события в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.
  • Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) или тромбоз глубоких вен (ТГВ) или предшествующие клинически значимые венозные события в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.
  • Примечание: Участники с диагнозом ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они бессимптомны и стабильны при скрининге и получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режима антикоагуляции. Примечание: Участники, которым не требовалась предшествующая антикоагулянтная терапия, могут быть допустимы, но это должно быть обсуждено и одобрено Главным исследователем.
  • Предшествующий анамнез миокардита.
  • Желудочно-кишечные (ЖК) расстройства, связанные с высоким риском перфорации или образования свища:
  • Опухоли, вторгающиеся в ЖК-тракт из внешних внутренних органов
  • Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, или острый панкреатит
  • Острая непроходимость кишечника, желудочного выхода или протока поджелудочной железы или желчного протока в течение 6 месяцев до первой дозы, если причина непроходимости окончательно устранена и участник бессимптомен
  • Абдоминальный свищ, желудочно-кишечная перфорация, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого лечения.
  • Известные желудочные или пищеводные вариксы
  • Асцит, плевральный выпот или перикардиальная жидкость, требующие дренирования в последние 4 недели

• Активная инфекция, требующая системного лечения. Примечание: Профилактические противомикробные обработки (антибиотики, противогрибковые, противовирусные) разрешены.

  • Известная инфекция острого или хронического гепатита B или C, известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), за исключением участников, соответствующих всем следующим критериям: (1) на стабильной антиретровирусной терапии; (2) количество CD4+ T-клеток ≥ 200/мкл; и (3) неопределяемая вирусная нагрузка. Примечание: Тестирование на ВИЧ будет проводиться при скрининге, если и в соответствии с требованиями местного законодательства. Примечание: Чтобы быть допустимыми, участники, принимающие ингибиторы CYP (например, зидовудин, ритонавир, кобицистат, диданозин) или индукторы CYP3 (эфавиренз), должны перейти на другой режим, не включающий эти препараты, за 7 дней до начала исследуемого лечения. Антиретровирусная терапия (АРТ) должна приниматься в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы. Примечание: Количество CD4+ T-клеток и вирусная нагрузка контролируются в соответствии со стандартом лечения местным поставщиком медицинских услуг. Следующие заболевания/состояния также исключаются
  • Серьезные незаживающие раны/язвы/переломы костей. Примечание: незаживающие раны или язвы разрешены, если они вызваны опухолевыми поражениями кожи.
  • Синдром мальабсорбции.
  • Фармакологически некомпенсированный, симптоматический гипотиреоз.
  • Потребность в гемодиализе или перитонеальном диализе
• Предыдущее лечение ингибиторами тирозинкиназы для ГЦР
• Другая злокачественная опухоль, требующая активной терапии и, по мнению Исследователя, мешающая мониторингу радиологических оценок ответа на Исследуемый Продукт, в течение 2 лет до первой дозы исследуемого лечения, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных низкозлокачественных опухолей, считающихся излеченными и не леченными системной терапией. Случайно диагностированный рак предстательной железы разрешен, если оценен как стадия ≤ T2N0M0 и оценка по Глисону ≤ 6.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документированный анамнез клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов (преднизолон >10 мг ежедневно перорально) или иммунодепрессантов. Участники с нежелательным явлением, связанным с дурвалумабом, могут быть включены в исследование, если участники не требуют дозирования преднизолона (или эквивалента) > 20 мг ежедневно.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, потому что дурвалумаб и занзалинтиниб обладают потенциальным тератогенным действием. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у младенцев, вторичный по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в клиническом исследовании. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Лучевая терапия по поводу метастазов в кости в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого лечения. Участники с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующей лучевой терапии не имеют права.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарин, прямые ингибиторы тромбина) и ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрель). Примечание: Участники должны были прекратить прием пероральных антикоагулянтов в течение 3 дней или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого лечения, в зависимости от того, что дольше. Разрешенные антикоагулянты следующие:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагуляция с прямыми ингибиторами фактора Xa ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у участников без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режима антикоагуляции.
• Любые дополнительные лекарственные средства (например, травяные добавки или традиционные китайские лекарства) для лечения исследуемого заболевания в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения.
• Клинически значимая гематурия, гематемезис или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови, или другой анамнез значительного кровотечения (например, легочное кровоизлияние) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого лечения.
• Поражения, вторгающиеся в крупные кровеносные сосуды, включая, но не ограничиваясь, нижнюю полую вену, легочную артерию или аорту. Примечание: Участники с внутрисосудистым распространением опухоли (например, опухолевый тромб в почечной вене или нижней полой вене) могут быть допустимы после одобрения Главным исследователем. Участники с вовлечением воротной вены или печеночных сосудов допускаются к участию.

• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридерича (QTcF) > 480 мс в течение 14 дней по данным электрокардиограммы (ЭКГ) до первой дозы исследуемого лечения.

  • Примечание: Будут выполнены тройные оценки ЭКГ, и для определения приемлемости будет использовано среднее значение этих 3 последовательных результатов для QTcF.
• Анамнез психического заболевания, который может повлиять на способность соблюдать требования протокола или давать информированное согласие.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
• Любое активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Примечание: Участники с сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, которые не ожидается рецидивировать в отсутствие внешнего триггера, могут быть включены.
• Известный положительный тест на туберкулезную инфекцию, если подтвержден клиническими или рентгенологическими признаками заболевания.
• Анамнез идиопатического легочного фиброза, организующей пневмонии (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственно-индуцированного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита на скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки. Анамнез лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз) разрешен.
• Свободный тироксин (FT4) вне нормального референсного диапазона лаборатории. Бессимптомные участники с аномалиями FT4 могут быть допустимы после одобрения Главным исследователем.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лечения.
• Документированная печеночная энцефалопатия (ПЭ) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.
• Клинически значимый асцит (т.е. асцит, требующий повторного парацентеза) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.
• Участники, которые получали любую местную противоопухолевую терапию, включая хирургию, ЧЭА, РЧА, МВЧ, трансартериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ) или трансартериальную радиоэмболизацию (ТАРЭ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого лечения. Крупная операция (например, операция на ЖК-тракте, удаление или биопсия метастаза в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого лечения. Предыдущие лапароскопические операции (например, нефрэктомия) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Малая операция (например, простое иссечение, удаление зуба) в течение 5 дней до первой дозы исследуемого лечения. Полное заживление раны от крупной или малой операции должно было произойти по крайней мере до первой дозы исследуемого лечения.