진행성 간세포암 환자를 대상으로 한 잔잘린티닙 및 듀르발루맙 유지 치료

포함 기준:

• 참가자는 방사선학적, 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 간세포암을 가져야 합니다. 참가자는 전신 치료가 필요한 진행성 암(전이性或切除不能)을 가져야 합니다.
• 참가자는 tremelimumab과 durvalumab 병용 치료를 받았으며 질병 안정 또는 치료 반응을 보여야 합니다. 참가자는 임상 시험 시작 전 durvalumab 2~5회 투여를 받았어야 합니다.
• 연령 >18세. 18세 이하 참가자에서 durvalumab과 zanzalintinib 병용 사용에 대한 용량 또는 이상 반응 데이터가 현재 없으므로, 어린이는 본 연구에서 제외됩니다.
• ECOG Performance status 0-2.

• 참가자는 연구 치료 첫 투여 14일 이내에 아래 정의된 모든 실험실 기준을 충족하는 정상 장기 및 골수 기능을 가져야 합니다:

  • 절대 호중구 수 ≥ 1,500/㎕ (선별 검체 채취 2주 내 과립구 집락 자극 인자 지원 없이)
  • 혈색소 ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (선별 검체 채취 2주 전 수혈 없이)
  • 혈소판 수 ≥ 75,000/㎕
  • 총 빌리루빈 < 2.0 mg/dL 또는 <2x 상한 정상치(ULN) 중 더 높은 값
  • AST (SGOT) ≤ 5 X 기관 상한 정상치
  • ALT (SGPT) ≤ 5 X 기관 상한 정상치
  • 크레아티닌 청소율 ≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/sec) (Cockcroft Gault 공식 사용)
  • 국제 정규화 비율(INR) ≤ 1.7 및/또는 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.2 x ULN
  • Child-Pugh A인 경우 혈청 알부민 최소 2.5g/dL
  • 요단백-크레아티닌 비율(UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) 크레아티닌
• Child Pugh Score A 5-6
• 참가자는 서면 동의서를 이해하고 자발적으로 서명할 수 있는 능력을 가져야 합니다.
• RECIST 1.1 기준 측정 가능한 최소 한 개의 지표 병변.
• 기저선 회복 또는 등급 1 이하 심각도(CTCAE v5)의 이상 반응(AE), 포함하여 면역관련 이상 반응(irAE) (단, 임상적으로 의미 없고/또는 지지 요법에서 안정된 AE는 제외) (예: 탈모, 등급 2 이하 피로, 등급 2 이하 저마그네슘혈증, 등급 2 이하 신경병증과 같은 저등급 또는 조절된 독성은 허용됨)

• 성적으로 활동적인 가임기 참가자와 그 파트너는 연구 기간 동안 및 zanzalintinib 또는 durvalumab 마지막 투여 후 다음 기간 동안 고효과 피임법 사용에 동의해야 합니다. 장벽법(예: 콘돔)과 같은 추가 피임법이 필요합니다. 또한 남성은 동일 기간 동안 생식을 목적으로 정자를 기증하지 않기로, 여성은 난자(卵子)를 기증하지 않기로 동의해야 합니다.

  • 가임기 여성(WOCBP)의 경우 zanzalintinib 또는 durvalumab 마지막 투여 후 186일까지, 남성의 경우 zanzalintinib 또는 durvalumab 마지막 투여 후 96일까지
• 가임기 여성 참가자는 선별 시 임신하지 않아야 합니다. 여성 참가자는 다음 기준 중 하나를 충족하지 않는 한 가임기로 간주됩니다: 영구 불임(자궁적출술, 양측 난관절제술, 또는 양측 난소절제술) 또는 문서화된 폐경 상태(45세 이상 여성에서 12개월 무월경, 다른 생물학적 또는 생리적 원인 없음). 또한 55세 미만 여성은 폐경 확인을 위해 혈청 난포자극호르몬[FSH] 수치 > 40 mIU/mL를 가져야 합니다. 참고: 문서화에는 의무 기록 검토, 진찰, 또는 연구 현장 직원에 의한 병력 면담이 포함될 수 있습니다.

제외 기준:

• 정제 삼키기 또는 경구/비위관(NG)/위루관(PEG) 튜브로 현탁액 섭취 불능.
• 암 치료를 위해 동시에 다른 연구용 약물을 투여받는 참가자.
• 치료받지 않은 뇌전이/CNS 질환이 있는 참가자는 예후가 불량하고 진행성 신경 기능 장애가 흔히 발생하여 신경학적 및 기타 이상 반응 평가를 혼동시킬 수 있어 본 임상 시험에서 제외됩니다.
• 고형 장기 또는 동종 조혈모세포 이식 병력.

• 통제되지 않은 동반 질환을 가진 참가자, 포함하되 제한되지 않음: 지속 또는 활동성 감염, 증상성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 또는 연구 요구 사항 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황. 이包括 불안정 또는 악화되는 심혈관 장애:

  • 뉴욕심장협회(NYHA) 등급 3 또는 4 울혈성 심부전, 등급 2 이상, 불안정 협심증, 신발병 협심증, 중증 심장 부정맥(예: 심실 조동, 심실 세동, Torsades de pointes).
  • 최적 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 140 mm Hg 수축기 또는 > 90 mm Hg 이완기로 정의되는 통제되지 않은 고혈압.
  • 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 뇌졸중(일과성 뇌허혈발작[TIA] 포함), 심근경색, 또는 기타 임상적으로 의미 있는 동맥 혈전성 및/또는 허혈성 사건.
  • 연구 치료 첫 투여 3개월 이내 폐색전증(PE) 또는 심부정맥혈전증(DVT) 또는 이전 임상적으로 의미 있는 정맥 사건.
  • 참고: 6개월 이내 DVT 진단을 받은 참가자는 선별 시 무증상 및 안정적이고 연구 치료 첫 투여 1주 전부터 항응고제 안정 용량 유지하며 항응고 요법으로 인한 임상적으로 의미 있는 출혈 합병증이 없는 경우 허용됩니다. 참고: 이전 항응고 요법이 필요하지 않은 참가자는 적격할 수 있으나 반드시 주 연구자와 논의 및 승인을 받아야 합니다.
  • 이전 심근염 병력.
  • 천공 또는 누공 형성 고위험 관련 위장관(GI) 장애:
  • 외부 장기에서 GI관 침범 종양
  • 활성 위궤양, 염증성 장질환, 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 충수염, 또는 급성 췌장염
  • 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 급성 장, 위 유문, 또는 췌장/담관 폐쇄 (단, 폐쇄 원인이 명확히 관리되고 참가자가 무증상인 경우 제외)
  • 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 복부 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄, 또는 복강 내 농양. 참고: 복강 내 농양의 완전 치유는 연구 치료 첫 투여 전 반드시 확인되어야 합니다.
  • 알려진 위 또는 식도 정맥류
  • 지난 4주 내 배액 필요한 복수, 흉수, 또는 심막액

• 전신 치료 필요한 활동성 감염. 참고: 예방적 항미생물 치료(항생제, 항진균제, 항바이러스제)는 허용됩니다.

  • 알려진 급성 또는 만성 B형/C형 간염 감염, 알려진 인간면역결핍바이러스(HIV) 또는 후천면역결핍증후군(AIDS) 관련 질환 (단, 다음 모든 기준을 충족하는 참가자 제외): (1) 안정 항레트로바이러스 요법 중; (2) CD4+ T 세포 수 ≥ 200/μL; (3) 검출 불가 바이러스 부하. 참고: HIV 검사는 현지 규정에 따라 필요한 경우 선별 시 수행됩니다. 참고: 적격하려면 CYP 억제제(예: 지도부딘, 리토나비르, 코비시스탯, 디다노신) 또는 CYP3 유도제(에파비렌즈) 복용 참가자는 연구 치료 시작 7일 전 이들 약제를 포함하지 않는 다른 요법으로 변경해야 합니다. 항레트로바이러스 요법(ART)은 첫 투여 최소 4주 전부터 받았어야 합니다. 참고: CD4+ T 세포 수 및 바이러스 부하는 현지 의료 제공자에 의해 표준 치료에 따라 모니터링됩니다. 다음 질병/상태 또한 제외됩니다
  • 중증 비치유 창상/궤양/골절. 참고: 종양 관련 피부 병변으로 인한 비치유 창상 또는 궤양은 허용됩니다.
  • 흡수장애증후군.
  • 약리학적으로 보상되지 않은 증상성 갑상선기능저하증.
  • 혈액투석 또는 복막투석 필요
• HCC 치료 위한 티로신 키나제 억제제 이전 치료
• 연구 치료 첫 투여 2년 이내 연구용 약물에 대한 방사선학적 반응 평가 모니터링을 방해한다고 연구자가 판단하는 활성 치료 필요한 다른 악성 종양 (단, 표재성 피부암, 또는 국소적, 저등급 종양으로 완치 판단되고 전신 치료 받지 않은 경우 제외). 우연히 진단된 전립선암은 stage ≤ T2N0M0 및 Gleason score ≤ 6으로 평가된 경우 허용됩니다.
• 지난 3개월 내 전신 치료 필요한 활동성 자가면역 질환, 또는 문서화된 임상적으로 중증 자가면역 질환 병력, 또는 전신 스테로이드(프레드니손 >10 mg 매일 경구) 또는 면역억제제 필요한 증후군. Durvalumab 관련 이상 반응이 있는 참가자는 프레드니손(또는 동등품) > 20 mg 매일 용량 필요 없는 한 시험에 포함될 수 있습니다.
• 임신 또는 수유 여성은 durvalumab과 zanzalintinib의 기형 유발 가능성으로 본 연구에서 제외됩니다. 모체 치료로 인해 수유 영아에서 이상 반응 발생 위험이 알려지지 않았으나 잠재적 위험이 있으므로, 모체가 임상 시험 치료받는 경우 수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에서 사용되는 다른 약제에도 적용될 수 있습니다.
• 연구 치료 첫 투여 2주 이내 골전이 방사선 치료, 4주 이내 기타 방사선 치료. 연구 치료 첫 투여 6주 이내 방사성핵종 전신 치료. 이전 방사선 치료로 인한 임상적으로 관련 지속 합병증 있는 참가자는 적격하지 않습니다.

• 경구 항응고제(예: 와파린, 직접 트롬빈 억제제) 및 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐) 동반 항응고. 참고: 참가자는 연구 치료 첫 투여 3일 또는 5 반감기 전(더 긴 기간) 경구 항응고제 중단했어야 합니다. 허용 항응고제는 다음과 같습니다:

  • 심장 보호 위한 저용량 아스피린 예방 사용(현지 적용 지침에 따름) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH).
  • 알려진 뇌전이 없고 연구 치료 첫 투여 1주 전부터 항응고제 안정 용량 유지하며 항응고 요법으로 인한 임상적으로 의미 있는 출혈 합병증 없는 참가자에서 LMWH 치료 용량 또는 직접 factor Xa 억제제 리바록사반, 에독사반, 또는 아픽사반 항응고.
• 연구 치료 첫 투여 2주 이내 연구 질병 치료 위한 보완 의약품(예: 허브 보충제 또는 한약) 사용.
• 연구 치료 첫 투여 12주 이내 임상적으로 의미 있는 혈뇨, 토혈, 또는 > 0.5 티스푼(2.5 ml) 혈액 객담, 또는 기타 중증 출혈 병력(예: 폐출혈).
• 하대정맥, 폐동맥, 또는 대동맥 등 주요 혈관 침범 병변. 참고: 혈관 내 종양 확장(예: 신정맥 또는 하대정맥 종양 혈전) 있는 참가자는 주 연구자 승인 후 적격할 수 있습니다. 문맥 또는 간 혈관 침범 참가자는 참여 허용됩니다.

• 연구 치료 첫 투여 14일 이내 심전도(ECG) 기준 Fridericia 공식 계산 보정 QT 간격(QTcF) > 480 ms.

  • 참고: 삼중 ECG 평가 수행되며, 이 3회 연속 QTcF 결과 평균으로 적격성 결정됩니다.
• 연구 요구 사항 준수 능력 또는 동의 제공에 영향을 줄 가능성 있는 정신 질환 병력.
• 이전 확인된 연구 치료 제형 성분에 대한 알레르기 또는 과민반응.
• 활동성, 알려진, 또는 의심 자가면역 질환. 참고: 제1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 갑상선기능저하증, 전신 치료 필요 없는 피부 장애(백반증, 건선, 또는 탈모증), 또는 외부 유발 인자 없이 재발하지 않을 상태 있는 참가자는 등록 허용됩니다.
• 임상 또는 방사선학적 질병 증거 지원 시 알려진 양성 결핵 감염 검사.
• 특발성 폐섬유화, 기관지폐증(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발 폐렴, 특발성 폐렴 병력, 또는 선별 흉부 컴퓨터단층촬영(CT)에서 활동성 폐렴 증거. 방사선 조사 영역 내 방사선 폐렴(섬유화) 병력은 허용됩니다.
• 실험실 정상 참고 범위 외 유리 티록신(FT4). FT4 이상 무증상 참가자는 주 연구자 승인 후 적격할 수 있습니다.
• 연구 치료 첫 투여 30일 이내 생백신 접종.
• 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 문서화된 간성뇌병증(HE).
• 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 임상적으로 의미 있는 복수(즉, 반복 복강천자 필요한 복수).
• 연구 치료 첫 투여 28일 이내 수술, PEI, RFA, MWA, 경동맥 화학색전술(TACE), 또는 경동맥 방사선색전술(TARE) 포함 모든 국소 항암 치료 받은 참가자. 연구 치료 첫 투여 8주 이내 대수술(예: GI 수술, 뇌전이 제거 또는 생검). 연구 치료 첫 투여 4주 이내 이전 복강경 수술(예: 신장절제술). 연구 치료 첫 투여 5일 이내 소수술(예: 단순 절제, 치아 발치). 대수술 또는 소수술로부터 완전 창상 치유는 연구 치료 첫 투여 전 최소 발생했어야 합니다.