Karbantartó Zanzalintinib és Durvalumab résztvevőknél előrehaladott májrákban

Bevonási kritériumok:

• A résztvevőknek radiográfiával vagy hisztológiailag vagy citológiailag igazolt májsejtes rákuk kell legyen. A résztvevőknek előrehaladott rákjuk (metasztatikus vagy nem műthető) kell legyen, amely szisztémás kezelést igényel.
• A résztvevőknek tremelimumab plusz durvalumabbal kell kezelni őket, és stabil betegségüknek vagy terápiás válaszuknak kell lennie. A résztvevőknek 2-5 adag durvalumabot kell kapniuk a klinikai vizsgálaton történő kezelés megkezdése előtt.
• Életkor >18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy mellékhatási adatok a durvalumab zanzalintininnel kombinált használatáról ≤18 éves korú résztvevőknél, a gyermekek ki vannak zárva ebből a vizsgálatból.
• ECOG teljesítményi állapot 0-2.

• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelő-funkciójuknak kell lennie az alábbiak szerint, a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül megfelelve az összes következő laboratóriumi kritériumnak:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,500/mcL (granulocyta kolónia-stimuláló faktor támogatás nélkül a szűrő laboratóriumi minta gyűjtésétől számított 2 héten belül)
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) transfúzió nélkül a szűrő laboratóriumi minta gyűjtése előtti 2 héten belül.
  • Trombocitaszám ≥ 75,000/mcL
  • Teljes bilirubin < 2,0 mg/dL vagy <2x a felső normálérték (ULN), attól függően, hogy melyik a magasabb
  • AST (SGOT) ≤ 5 X intézményi felső normálérték
  • ALT (SGPT) ≤ 5 X intézményi felső normálérték
  • Kreatinin clearance ≥ 40 mL/perc (≥ 0,67 mL/mp) a Cockcroft-Gault egyenlet alapján
  • Internacionális normalizált arány (INR) ≤ 1,7 és/vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,2 x ULN.
  • Szérum albumin legalább 2,5 g/dL Child-Pugh A esetén
  • Vizek fehérje-kreatinin arány (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin
• Child-Pugh pontszám A 5-6
• A résztvevőknek képesnek kell lenniük megérteni és hajlandónak kell lenniük aláírni egy írásos tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot.
• Legalább egy index lesion, amely mérhető a RECIST 1.1 alapján.
• Visszatérés alapértékre vagy ≤ 1-es súlyossági fok (CTCAE v5) a mellékhatásokból, beleértve az immun-összefüggő mellékhatásokat (irAE), amelyek bármely korábbi kezeléssel kapcsolatosak, kivéve ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem jelentősek és/vagy stabilak támogató terápián (pl. kortikoszteroid fiziológiás pótlása). Alacsony fokú vagy kontrollált toxicitások, mint a kopaszodás, ≤ 2-es fokú fáradtság, ≤ 2-es fokú hipomagnezémia, ≤ 2-es fokú neuropátia megengedettek)

• A szexuálisan aktív termékeny résztvevőknek és partnereiknek egyet kell érteniük a nagy hatékonyságú fogamzásgátlási módszer használatával a vizsgálat során és a következő időtartamokban a zanzalintinib vagy duvalumab utolsó adagja után, attól függően, hogy melyiket adták később. További fogamzásgátlási módszer, például barrier módszer (pl. óvszer) szükséges. Ezen felül a férfiaknak egyet kell érteniük a spermadonáció elmulasztásával, a nőknek pedig a petesejtek (ova, oocita) adományozásának elmulasztásával reprodukciós célra ugyanezen időszakok alatt.

  • a zanzalintinib vagy durvalumab utolsó adagja után 186 napig a gyermekvállalásra képes nők (WOCBP) esetén vagy a zanzalintinib vagy durvalumab utolsó adagja után 96 napig a férfiak esetén
• A gyermekvállalásra képes női résztvevőknek nem lehetnek terhesek a szűréskor. A női résztvevőket gyermekvállalásra képesnek tekintjük, hacsak az alábbi kritériumok egyike nem teljesül: állandó sterilizáció (hysterectomia, kétoldali salpingectomia vagy kétoldali ovariectomia) vagy dokumentált postmenopausalis állapot (amenorrhoea 12 hónapja > 45 éves korú nőben más biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. Ezen felül < 55 éves korú nőknek szérum folliculus stimuláló hormon [FSH] szintje > 40 mIU/mL kell legyen a menopauza megerősítéséhez). Megjegyzés: A dokumentáció tartalmazhatja az orvosi dokumentumok felülvizsgálatát, orvosi vizsgálatot vagy orvosi anamnézis interjút a vizsgálati helyszín személyzete által.

Kizárási kritériumok:

• Tabletta nyelésének vagy szuszpenzió szájon át vagy nasogasztrikus (NG) vagy gastrostomiás (PEG) csőn keresztül történő beadásának képtelensége.
• Résztvevők, akik egyidejűleg más vizsgálati szereket kapnak rákkezelésre.
• A kezeletlen agyi áttétek/CNS betegséggel rendelkező résztvevőket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkciót fejlesztenek ki, ami megzavarná a neurológiai és egyéb mellékhatások értékelését.
• Szervátültetés vagy allogén őssejt-transzplantáció anamnézise.

• Résztvevők ellenőrizetlen egyidejű betegséggel, beleértve, de nem kizárólagosan folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetes kongesztív szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzetet, amely korlátozná a vizsgálati követelmények betartását. Ez magában foglalja az instabil vagy romló kardiovaszkuláris rendellenességeket:

  • Kongesztív szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztály, 2. osztály vagy magasabb, instabil angina pectoris, újonnan keletkezett angina, súlyos szívritmuszavarok (pl. kamrai flutter, kamrafibrilláció, Torsades de pointes).
  • Ellenőrizetlen hypertonia, amely folyamatos vérnyomás (BP) > 140 mm Hg szisztolés vagy > 90 mm Hg diasztolés értékként definiálható optimális antihypertenzív kezelés ellenére.
  • Stroke (beleértve átmeneti ischaemiás attackot [TIA]), myocardialis infarctus vagy más klinikailag jelentős arteriális thromboticus és/vagy ischaemiás esemény a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.
  • Tüdőembólia (PE) vagy mélyvénás thrombosis (DVT) vagy korábbi klinikailag jelentős vénás esemény a vizsgálati kezelés első adagja előtt 3 hónapon belül.
  • Megjegyzés: A DVT diagnózissal rendelkező résztvevők 6 hónapon belül megengedettek, ha aszimptomatikusak és stabilak a szűréskor, és stabil dózisú antikoagulánst kapnak legalább 1 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődményeik lennének az antikoagulációs kezeléstől. Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik nem igényeltek korábbi antikoagulációs terápiát, lehetnek jogosultak, de meg kell beszélni és jóvá kell hagyni a fővizsgáló vezetőjével.
  • Korábbi myocarditis anamnézise.
  • Magas perforáció vagy fistula kialakulásának kockázatával járó gasztrointesztinális (GI) rendellenességek:
  • Külső zsigerekből a GI-traktusba invadáló daganatok
  • Aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség, diverticulitis, cholecystitis, tünetes cholangitis vagy appendicitis, vagy acut pancreatitis
  • Acut bél-, gyomorkimeneti vagy hasnyálmirigy- vagy epevezeték elzáródás a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül, kivéve ha az elzáródás oka véglegesen kezelt és a résztvevő aszimptomatikus
  • Hasfali fistula, gasztrointesztinális perforáció, bélobstrukció vagy intraabdominalis abscesszus a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül. Megjegyzés: Az intraabdominalis abscesszus teljes gyógyulását meg kell erősíteni a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
  • Ismert gyomor- vagy nyelőcsővaricosis
  • Ascites, pleurális effúzió vagy pericardialis folyadék, amely drenázst igényelt az elmúlt 4 hétben

• Aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel. Megjegyzés: Profilaktikus antimikrobiális kezelések (antibiotikumok, antimykotikumok, antivirális szerek) megengedettek.

  • Ismert akut vagy krónikus hepatitis B vagy C fertőzés, ismert humán immunhiány vírus (HIV) vagy szerzett immunhiány szindróma (AIDS)-kapcsolatos betegség, kivéve azon résztvevőket, akik megfelelnek minden következő kritériumnak: (1) stabil antiretrovirális terápián; (2) CD4+ T sejtszám ≥ 200/µL; és (3) észlelhetetlen vírusterhelés. Megjegyzés: HIV tesztelést a szűréskor hajtják végre, ha és amennyiben a helyi előírások előírják. Megjegyzés: A jogosultsághoz a CYP gátlókat (pl. zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanozin) vagy CYP3 indukálókat (efavirenz) szedő résztvevőknek 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt más, ezeket a gyógyszereket nem tartalmazó terápiára kell váltaniuk. Az antiretrovirális terápiákat (ART) legalább 4 héttel az első adag előtt kell kapniuk. Megjegyzés: A CD4+ T sejtszámokat és vírusterhelést a helyi egészségügyi szolgáltató szokásos ellátási szabványai szerint monitorozzák. A következő betegségek/állapotok szintén ki vannak zárva
  • Súlyos nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés. Megjegyzés: nem gyógyuló sebek vagy fekélyek megengedettek, ha daganathoz kapcsolódó bőrelváltozások miatt vannak.
  • Malabszorpciós szindróma.
  • Farmakológiailag nem kompenzált, tünetes hypothyreosis.
  • Hemodialízis vagy peritoneális dialízis igénye
• Korábbi tirozin-kináz gátló kezelés HCC-re
• Más malignitás, amely aktív terápiát igényel és a Vizsgáló Véleménye szerint zavarná a Vizsgálati Termékre adott radiológiai válaszok monitorozását, a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 éven belül, kivéve a felszíni bőrrákokat, vagy lokalizált, alacsony fokú daganatokat, amelyeket gyógyultnak ítéltek és nem kezeltek szisztémás terápiával. Véletlenül diagnosztizált prosztatarák megengedett, ha a stádium ≤ T2N0M0 és Gleason pontszám ≤ 6.
• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 3 hónapban vagy dokumentált anamnézise klinikailag súlyos autoimmun betegségnek, vagy olyan szindrómának, amely szisztémás szteroidokat (prednizolon >10 mg naponta szájon át) vagy immunszuppresszív szereket igényel. A durvalumabhoz kapcsolódó mellékhatással rendelkező résztvevők bevonhatók a vizsgálatba, amíg a résztvevők nem igényelnek prednizolont (vagy ekvivalenst) > 20 mg napi adagolásban.
• A terhes vagy szoptató nőket ki kell zárni ebből a vizsgálatból, mert a durvalumab és zanzalintinib teratogén hatású lehet. Mivel ismeretlen, de potenciális kockázata van a szoptatott csecsemőkben a mellékhatásoknak az anya kezelése miatt, a szoptatást abba kell hagyni, ha az anya klinikai vizsgálaton részesül. Ezek a potenciális kockázatok vonatkozhatnak a vizsgálatban használt egyéb szerekre is.
• Csontáttétre irányuló sugárterápia 2 héten belül, bármely más sugárterápia 4 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Radiounuklidekkel történő szisztémás kezelés 6 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt. A résztvevők, akiknek klinikailag releváns folyamatban lévő szövődményeik vannak korábbi sugárterápiából, nem jogosultak.

• Egyidejű antikoaguláció orális antikoagulánsokkal (pl. varfarin, direkt trombin gátlók) és trombocita gátlókkal (pl. klopidogrel). Megjegyzés: A résztvevőknek abba kell hagyniuk az orális antikoagulánsokat 3 napon vagy 5 felezési időn belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt, attól függően, hogy melyik a hosszabb. Az engedélyezett antikoagulánsok a következők:

  • Alacsony dózisú aspirin profilaktikus használata kardioprotekcióra (a helyi alkalmazandó irányelvek szerint) és alacsony dózisú alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH).
  • Terápiás dózisú LMWH vagy antikoaguláció direkt faktor Xa gátlókkal (rivaroxaban, edoxaban vagy apixaban) olyan résztvevőknél, akiknél nincsenek ismert agyi áttétek, és akik stabil dózisú antikoagulánst kapnak legalább 1 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődményeik lennének az antikoagulációs kezeléstől.
• Bármely kiegészítő gyógyszer (pl. növényi kiegészítők vagy hagyományos kínai gyógyszerek) a vizsgált betegség kezelésére a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül.
• Klinikailag jelentős hematuria, haematemesis vagy haemoptoe > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vér, vagy egyéb jelentős vérzés anamnézise (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 12 héten belül.
• Nagy érbe invadáló lesionok, beleértve, de nem kizárólagosan a vena cava inferior, arteria pulmonalis vagy aorta. Megjegyzés: Az intravasculáris daganat kiterjedéssel (pl. daganat thrombus a vena renalisban vagy vena cava inferiorban) rendelkező résztvevők lehetnek jogosultak a fővizsgáló vezetőjének jóváhagyása után. A résztvevők, akiknél a vena portae vagy májerek érintettek, részt vehetnek.

• Fridericia képletével számolt korrigált QT intervallum (QTcF) > 480 ms 14 napon belül elektrokardiogram (EKG) alapján a vizsgálati kezelés első adagja előtt.

  • Megjegyzés: Háromszoros EKG értékeléseket hajtanak végre és e 3 egymást követő eredmény átlagát használják a QTcF-re a jogosultság meghatározásához.
• Pszichiátriai betegség anamnézise, amely valószínűleg befolyásolja a protokoll követelményeinek betartását vagy a tájékoztatott beleegyezés megadását.
• Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelés formulációinak összetevőire.
• Bármely aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség. Megjegyzés: Az I. típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosis, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségek (mint vitiligo, psoriasis vagy alopecia) vagy olyan állapotok, amelyek nem várhatóan recidiválnak külső trigger hiányában, esetén a résztvevők bevonhatók.
• Ismert pozitív tuberkulózis fertőzés teszt, ha klinikai vagy radiográfiás betegségbizonyíték támogatja.
• Idiopathiás tüdőfibrosis, organizálódó pneumonia (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által indukált pneumonitis, idiopathiás pneumonitis anamnézise, vagy aktív pneumonitis jele szűrő mellkasi számítógépes tomográfiás (CT) felvételen. A sugárterápiás mezőben fellépő sugár pneumonitis anamnézise (fibrosis) megengedett.
• Szabad tiroxin (FT4) a laboratóriumi normál referencia tartományon kívül. Aszimptomatikus résztvevők FT4 rendellenességekkel lehetnek jogosultak a fővizsgáló vezetőjének jóváhagyása után.
• Élő, attenuált vakcina beadása 30 napon belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Dokumentált máji encephalopathia (HE) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.
• Klinikailag jelentős ascites (azaz ismeltelt paracentesis-t igénylő ascites) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.
• Résztvevők, akik bármely lokális antirák terápiát kaptak, beleértve a sebészetet, PEI-t, RFA-t, MWA-t, transzarteriális kemembolizációt (TACE) vagy transzarteriális radioembolizációt (TARE) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül. Nagy műtét (pl. GI sebészet, agyi áttét eltávolítása vagy biopsziája) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 8 héten belül. Korábbi laparoszkópos műtétek (pl. nephrectomia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül. Kis műtét (pl. egyszerű exiszió, fogeltávolítás) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 5 napon belül. A seb teljes gyógyulása nagy vagy kis műtétből legalább a vizsgálati kezelés első adagja előtt bekövetkezett.