Erhaltungstherapie mit Zanzalintinib und Durvalumab bei Teilnehmern mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen radiologisch, histologisch oder zytologisch bestätigten hepatozellulären Krebs haben. Teilnehmer müssen fortgeschrittenen Krebs (metastasiert oder inoperabel) haben, der eine systemische Therapie erfordert.
• Teilnehmer müssen mit Tremelimumab plus Durvalumab behandelt worden sein und stabile Erkrankung oder Ansprechen auf die Therapie aufweisen. Teilnehmer müssen 2 bis 5 Dosen Durvalumab erhalten haben, bevor sie mit der Behandlung in der klinischen Studie beginnen.
• Alter >18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschte Ereignisdaten zur Verwendung von Durvalumab in Kombination mit Zanzalintinib bei Teilnehmern ≤18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2.

• Teilnehmer müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung folgende normale Organ- und Knochenmarksfunktion aufweisen, definiert durch das Erfüllen aller folgenden Laborwerte:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µl (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Laborprobenentnahme)
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Laborprobenentnahme.
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µl
  • Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl oder <2x oberer Grenzwert (OGW), je nachdem, welcher höher ist
  • AST (SGOT) ≤ 5 × institutioneller oberer Grenzwert
  • ALT (SGPT) ≤ 5 × institutioneller oberer Grenzwert
  • Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/sec) berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,7 und/oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,2 × OGW.
  • Serumalbumin mindestens 2,5 g/dl für Child-Pugh A
  • Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) Kreatinin
• Child-Pugh-Score A 5-6
• Teilnehmer müssen die Fähigkeit besitzen, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit sein, diese zu unterzeichnen.
• Mindestens eine messbare Indexläsion gemäß RECIST 1.1.
• Rückkehr zum Ausgangswert oder ≤ Schweregrad 1 (CTCAE v5) von unerwünschten Ereignissen (UEs), einschließlich immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (irUEs), bezogen auf frühere Behandlungen, sofern die UEs nicht klinisch unbedeutend und/oder unter supportiver Therapie stabil sind (z.B. physiologischer Kortikosteroidersatz). Niedriggradige oder kontrollierte Toxizitäten wie Alopezie, ≤ Grad 2 Müdigkeit, ≤ Grad 2 Hypomagnesiämie, ≤ Grad 2 Neuropathie sind erlaubt)

• Sexuell aktive fruchtbare Teilnehmer und ihre Partner müssen sich einverstanden erklären, während der Studiendauer und für die folgenden Zeiträume nach der letzten Dosis Zanzalintinib oder Durvalumab (je nachdem, welche später verabreicht wurde) eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden. Eine zusätzliche Verhütungsmethode, wie eine Barrieremethode (z.B. Kondom), ist erforderlich. Darüber hinaus müssen Männer sich einverstanden erklären, in denselben Zeiträumen keine Spermien zu spenden, und Frauen müssen sich einverstanden erklären, keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden.

  • bis 186 Tage nach der letzten Dosis Zanzalintinib oder Durvalumab für gebärfähige Frauen (WOCBP) oder bis 96 Tage nach der letzten Dosis Zanzalintinib oder Durvalumab für Männer
• Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunsch dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: permanente Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahren ohne andere biologische oder physiologische Ursachen. Zusätzlich müssen Frauen < 55 Jahren einen Serum-Follikel-stimulierendes Hormon [FSH]-Spiegel > 40 mIE/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen). Hinweis: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Patientenakten, medizinische Untersuchung oder Anamneseinterview durch Studienpersonal umfassen.

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder eine Suspension entweder oral oder über eine nasogastrale (NG) oder perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)-Sonde einzunehmen.
• Teilnehmer, die gleichzeitig andere experimentelle Substanzen zur Krebsbehandlung erhalten.
• Teilnehmer mit unbehandelten Hirnmetastasen/ZNS-Erkrankung werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, aufgrund ihrer schlechten Prognose und weil sie oft fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Auswertung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse erschweren würde.
• Anamnese von solider Organtransplantation oder allogener Stammzelltransplantation.

• Teilnehmer mit unkontrollierten Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andauernde oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance mit Studienanforderungen einschränken würden. Dies umfasst instabile oder sich verschlechternde kardiovaskuläre Störungen:

  • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, Klasse 2 oder höher, instabile Angina pectoris, neu aufgetretene Angina, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen (z.B. ventrikuläres Flattern, ventrikuläres Fibrillieren, Torsade de pointes).
  • Unkontrollierte Hypertonie definiert als anhaltender Blutdruck (RR) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
  • Schlaganfall (einschließlich transitorische ischämische Attacke [TIA]), Myokardinfarkt oder andere klinisch signifikante arterielle thrombotische und/oder ischämische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Lungenembolie (LE) oder tiefe Venenthrombose (TVT) oder frühere klinisch signifikante venöse Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Hinweis: Teilnehmer mit TVT-Diagnose innerhalb von 6 Monaten sind erlaubt, wenn sie beim Screening asymptomatisch und stabil sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen des Antikoagulationsregimes einnehmen. Hinweis: Teilnehmer, die keine vorherige Antikoagulationstherapie benötigen, können in Frage kommen, müssen aber mit dem Hauptuntersucher besprochen und von diesem genehmigt werden.
  • Frühere Anamnese von Myokarditis.
  • Gastrointestinale (GI) Störungen mit hohem Risiko für Perforation oder Fistelbildung:
  • Tumoren, die den GI-Trakt von externen Eingeweiden aus invadieren
  • Aktive peptische Ulkuskrankheit, entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, oder akute Pankreatitis
  • Akute Obstruktion des Darms, Magenausgangs oder pankreatischen oder billiären Gangs innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, es sei denn, die Ursache der Obstruktion ist definitiv behandelt und der Teilnehmer ist asymptomatisch
  • Abdominalfistel, gastrointestinale Perforation, Darmobstruktion oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Hinweis: Vollständige Abheilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden.
  • Bekannte gastrale oder ösophageale Varizen
  • Aszites, Pleuraerguss oder Perikarderguss, die in den letzten 4 Wochen eine Drainage erforderten

• Aktive Infektion, die systemische Behandlung erfordert. Hinweis: Prophylaktische antimikrobielle Behandlungen (Antibiotika, Antimykotika, Virostatika) sind erlaubt.

  • Bekannte Infektion mit akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekanntes humanes Immundefizienz-Virus (HIV) oder AIDS-bezogene Erkrankung, außer für Teilnehmer, die alle folgenden Kriterien erfüllen: (1) stabile antiretrovirale Therapie; (2) CD4+ T-Zellzahl ≥ 200/µl; und (3) nicht nachweisbare Viruslast. Hinweis: HIV-Testung wird beim Screening durchgeführt, falls und wie von lokalen Vorschriften gefordert. Hinweis: Um teilnahmeberechtigt zu sein, müssen Teilnehmer, die CYP-Inhibitoren (z.B. Zidovudin, Ritonavir, Cobicistat, Didanosin) oder CYP3-Induktoren (Efavirenz) einnehmen, 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung auf ein anderes Regime ohne diese Medikamente umstellen. Antiretrovirale Therapien (ART) müssen mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis erhalten worden sein. Hinweis: CD4+ T-Zellzahlen und Viruslast werden nach Standardvorgehen vom lokalen Gesundheitsdienstleister überwacht. Folgende Erkrankungen/Zustände sind ebenfalls ausgeschlossen
  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Ulkus/Knochenfraktur. Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Ulzera sind erlaubt, wenn sie auf tumorassoziierten Hautläsionen beruhen.
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Pharmakologisch nicht kompensierte, symptomatische Hypothyreose.
  • Erfordernis von Hämodialyse oder Peritonealdialyse
• Frühere Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren für HCC
• Eine andere Malignität, die aktive Therapie erfordert und nach Meinung des Untersuchers die Überwachung radiologischer Ansprechbewertungen des Prüfpräparates beeinträchtigen würde, innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, außer oberflächliche Hautkrebsarten oder lokalisierte, niedriggradige Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit systemischer Therapie behandelt wurden. Zufällig diagnostizierter Prostatakrebs ist erlaubt, wenn als Stadium ≤ T2N0M0 und Gleason-Score ≤ 6 eingestuft.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die systemische Behandlung in den letzten 3 Monaten erforderte, oder dokumentierte Anamnese klinisch schwerer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide (Prednison >10 mg täglich oral) oder Immunsuppressiva erfordert. Teilnehmer mit Durvalumab-bezogenen unerwünschten Ereignissen können in die Studie eingeschlossen werden, solange sie nicht Prednison (oder Äquivalent) > 20 mg täglich benötigen.
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Durvalumab und Zanzalintinib potenziell teratogene Wirkungen haben. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen als Folge der Behandlung der Mutter besteht, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter in der klinischen Studie behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Substanzen gelten.
• Strahlentherapie für Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Teilnehmer mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen von früherer Strahlentherapie sind nicht eligible.

• Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulantien (z.B. Warfarin, direkte Thrombininhibitoren) und Thrombozytenaggregationshemmern (z.B. Clopidogrel). Hinweis: Teilnehmer müssen orale Antikoagulantien innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt haben, je nachdem, was länger ist. Erlaubte Antikoagulantien sind folgende:

  • Prophylaktische Verwendung von niedrigdosiertem Aspirin zum Kardienschutz (gemäß lokaler anwendbarer Leitlinien) und niedrigdosierte niedermolekulare Heparine (NMH).
  • Therapeutische Dosen von NMH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Teilnehmern ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen des Antikoagulationsregimes einnehmen.
• Jegliche komplementären Medikamente (z.B. pflanzliche Ergänzungsmittel oder traditionelle chinesische Medizin) zur Behandlung der studierten Erkrankung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptysen von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere Anamnese signifikanter Blutung (z.B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Läsionen, die große Blutgefäße invadieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vena cava inferior, Arteria pulmonalis oder Aorta. Hinweis: Teilnehmer mit intravaskulärer Tumorextension (z.B. Tumorthrombus in Nierenvene oder V. cava inferior) können nach Genehmigung durch den Hauptuntersucher eligible sein. Teilnehmer mit Beteiligung der Pfortader oder hepatischen Gefäße dürfen teilnehmen.

• Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms innerhalb von 14 Tagen laut Elektrokardiogramm (EKG) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  • Hinweis: Dreifache EKG-Auswertungen werden durchgeführt und der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird zur Eligibility-Bestimmung verwendet.
• Anamnese psychischer Erkrankung, die wahrscheinlich die Fähigkeit beeinträchtigt, Protokollanforderungen zu erfüllen oder informierte Einwilligung zu geben.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
• Jede aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Hinweis: Teilnehmer mit Diabetes mellitus Typ I, Hypothyreose, die nur Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Zustände, die nicht ohne externen Auslöser rezidivieren werden, dürfen eingeschlossen werden.
• Bekannter positiver Test auf Tuberkuloseinfektion, falls durch klinische oder radiologische Erkrankungsnachweise unterstützt.
• Anamnese von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z.B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis aktiver Pneumonitis im Screening-Thorax-Computertomographie (CT). Anamnese von Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld (Fibrose) ist erlaubt.
• Freies Thyroxin (FT4) außerhalb des laborüblichen Normalreferenzbereichs. Asymptomatische Teilnehmer mit FT4-Abnormalitäten können nach Genehmigung durch den Hauptuntersucher eligible sein.
• Verabreichung eines lebenden, abgeschwächten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Dokumentierte hepatische Enzephalopathie (HE) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Klinisch bedeutsamer Aszites (d.h. Aszites, der wiederholte Parazentesen erfordert) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Teilnehmer, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung jegliche lokale Antitumortherapie erhalten haben, einschließlich Chirurgie, PEI, RFA, MWA, transarterielle Chemoembolisation (TACE) oder transarterielle Radioembolisation (TARE). Größere Chirurgie (z.B. GI-Chirurgie, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Frühere laparoskopische Operationen (z.B. Nephrektomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Chirurgie (z.B. einfache Exzision, Zahnextraktion) innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Vollständige Wundheilung von größerer oder kleinerer Chirurgie muss mindestens vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eingetreten sein.