Zanzalintinibin ja Durvalumabin Ylläpitohoito Kehittyneen Maksasyövän Potilailla

Osallistumiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava radiologisesti tai histologisesti tai sytologisesti varmistettu maksasyöpä. Osallistujilla on oltava edistynyt syöpä (metastasoitunut tai leikkaamaton), joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Osallistujien on oltava saaneet tremelimumabia yhdistettynä durvalumabiin ja oltava saaneet vakaata tautitilaa tai vastetta hoitoon. Osallistujien on saatava 2–5 annosta durvalumabia ennen kliinisen tutkimuksen hoitojen aloittamista.
• Ikä >18 vuotta. Koska annostelu- tai haittatietoja durvalumabin käytöstä yhdistettynä zanzalintinibiin alle 18-vuotiailla osallistujilla ei ole tällä hetkellä saatavilla, lapset suljetaan tästä tutkimuksesta.
• ECOG-toimintakyky 0–2.

• Osallistujilla on oltava normaali elin- ja luuydintoiminta alla määriteltyjen laboratoriokriteerien mukaisesti, jotka on täytettävä 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

  • Absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥ 1 500/µl (ilman granulocyyttisiä kasvutekijöitä 2 viikon kuluessa seulontalaboratorionäytteen otosta)
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) ilman verensiirtoa 2 viikon kuluessa ennen seulontalaboratorionäytteen ottoa.
  • Verihiutaleiden määrä ≥ 75 000/µl
  • Kokonaisbilirubiini < 2,0 mg/dl tai < 2x yläraja (ULN), kumpi on suurempi
  • AST (SGOT) ≤ 5 x laitoksen yläraja
  • ALT (SGPT) ≤ 5 x laitoksen yläraja
  • Kreatiniinipuhdistus ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/sek) Cockcroft-Gault-yhtälöllä laskettuna
  • Kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤ 1,7 ja/tai aktivoitu osittainen tromboplastinaika (aPTT) ≤ 1,2 x ULN.
  • Seerumin albumiini vähintään 2,5 g/dl Child-Pugh A:lle
  • Virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatiniiniä
• Child-Pugh-pisteet A 5–6
• Osallistujilla on oltava kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja.
• Vähintään yksi indeksimuodostuma, joka on mitattavissa RECIST 1.1:n perusteella.
• Toipuminen perustasolle tai ≤ asteen 1 vakavuuteen (CTCAE v5) haittavaikutuksista, mukaan lukien immuunivälitteiset haittavaikutukset (irAE), liittyen mihin tahansa aiempiin hoitoihin, ellei haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai vakaita tukihoidon aikana (esim. kortikosteroidien fysiologinen korvaushoito). Matala-asteiset tai hallinnassa olevat myrkyllisyydet, kuten kaljuus, ≤ asteen 2 väsymys, ≤ asteen 2 hypomagnesemia, ≤ asteen 2 neuropatia, ovat sallittuja)

• Sukupuolielämää harjoittavilla hedelmällisillä osallistujilla ja heidän kumppaneillaan on oltava suostumus käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja seuraavina ajanjaksoina zanzalintinibin tai durvalumabin viimeisen annoksen jälkeen, kumpi myöhemmin annettiin. Lisäehkäisymenetelmä, kuten este-ehkäisy (esim. kondomi), vaaditaan. Lisäksi miesten on suostuttava olla luovuttamatta siemennestettä ja naisten on suostuttava olla luovuttamatta munasoluja (ova, oosyytti) lisääntymistarkoitukseen samoina ajanjaksoina.

  • 186 päivän ajan zanzalintinibin tai durvalumabin viimeisen annoksen jälkeen lapsensaattokykyisillä naisilla (WOCBP) tai 96 päivän ajan zanzalintinibin tai durvalumabin viimeisen annoksen jälkeen miehillä
• Lapsensaattokykyisten naisosallistujien ei saa olla raskaana seulonnassa. Naisosallistujia pidetään lapsensaattokykyisinä, ellei yksi seuraavista kriteereistä täyty: pysyvä sterilisaatio (kohtu poistettu, molemmat munanjohdintiet poistettu tai molemmat munasarjat poistettu) tai dokumentoitu vaihdevuodetila (määritelty 12 kuukauden amenorreana naisella > 45 vuoden iässä ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava seerumin follikkelia stimuloiva hormoni [FSH] > 40 mIU/ml vahvistamaan vaihdevuodet. Huom: Dokumentointi voi sisältää sairauskertomusten tarkastelun, lääkärintarkastuksen tai sairaushistorian haastattelun tutkimuspaikan henkilökunnan toimesta.

Erimiskriteerit:

• Kyvyttömyys niellä tabletteja tai nauttia suspensiota suun kautta tai nasogastrisen (NG) tai gastrostomisen (PEG) putken kautta.
• Osallistujat, jotka saavat samanaikaisesti muita kokeellisia lääkkeitä syövän hoidossa.
• Osallistujat, joilla on hoitamattomia aivometastoaseita/CNS-sairautta, suljetaan tästä kliinisestä tutkimuksesta huonon ennusteensa vuoksi ja koska heillä usein kehittyy etenevä neurologinen dysfunktio, joka hankaloittaisi neurologisten ja muiden haittavaikutusten arviointia.
• Anamneesi kiinteän elimen tai allogeenisen kantasolusiirron saaneena.

• Osallistujat, joilla on hallitsematon rinnakkainen sairaus, mukaan lukien, mutta rajoittumatta meneillään olevaan tai aktiiviseen infektioon, oireilevaan sydämen vajaatoimintaan, epävakaaseen rintakipuun, sydämen rytmihäiriöihin tai psyykkiseen sairauteen/sosiaalisiin tilanteisiin, jotka rajoittaisivat noudattamista tutkimusvaatimuksiin. Tämä sisältää epävakaat tai heikentyvät sydän- ja verisuonitaudit:

  • Sydämen vajaatoiminta New York Heart Association luokka 3 tai 4, luokka 2 tai korkeampi, epävakaa rintakipu, vasta-alkanut rintakipu, vakavat sydämen rytmihäiriöt (esim. kamovärinä, kamofibrillaatio, Torsades de pointes).
  • Hallitsematon verenpaine, määritelty pysyvästi kohonneeksi verenpaineeksi (BP) > 140 mmHg systolinen tai > 90 mmHg diastolinen optimaalisesta verenpainelääkityksestä huolimatta.
  • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti tai muut kliinisesti merkittävät arteriaaliset tromboottiset ja/tai iskeemiset tapahtumat 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  • Keuhkoveritulppa (PE) tai syvä laskimotulppa (DVT) tai aiemmat kliinisesti merkittävät laskimotapahtumat 3 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  • Huom: Osallistujat, joilla on DVT-diagnoosi 6 kuukauden kuluessa, sallitaan, jos oireettomia ja vakaita seulonnassa ja saavat vakaa annosta antikoagulantista vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatiohoidosta. Huom: Osallistujat, jotka eivät vaadi aiempaa antikoagulaatiohoitoa, voivat olla kelpoisia, mutta asia on keskusteltava ja hyväksyttävä päätutkijalla.
  • Aiempi myokardiittianamneesi.
  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, joihin liittyy korkea reikä- tai fisteliriskit:
  • Kasvaimet, jotka tunkeutuvat ruoansulatuskanavaan ulkoisista kudoksista
  • Aktiivinen mahahaava, tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti, koliitti, oireileva sappitie- tai umpilisäkkeen tulehdus tai akuutti haimantulehdus
  • Akuutti suolen, mahalaukun ulostulon tai haiman- tai sappitien tukos 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, ellei tukoksen syy ole hallittu ja osallistuja on oireeton
  • Vatsaontelofisteli, ruoansulatuskanavan reikä, suolitukos tai vatsaontelon absessi 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta. Huom: Vatsaontelon abscessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  • Tunnettuja mahalaukun tai ruokatorven laskimolaajentumia
  • Vatsaveden, keuhkopöhö- tai perikardianesteen poisto vaadittu viimeisten 4 viikon aikana

• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Huom: Profylaktiset mikrobilääkkeet (antibiootit, antimykootit, antiviraalit) ovat sallittuja.

  • Tunnettu akuutti tai krooninen hepatiitti B tai C -infektio, tunnettu HI-virus (HIV) tai AIDS-liitännäissairaus, paitsi osallistujilla, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit: (1) vakaalla antiretroviraalihoidolla; (2) CD4+ T-solumäärä ≥ 200/µl; ja (3) havaitsematon viruskuorma. Huom: HIV-testaus suoritetaan seulonnassa, jos paikalliset määräykset niin vaativat. Huom: Kelpoisuuden varmistamiseksi osallistujien, jotka käyttävät CYP-estäjiä (esim. tsidovudiini, ritonaviri, kobisistaatti, didanosiini) tai CYP3-induktoreita (efavirensi), on vaihdettava toiseen hoitoon, joka ei sisällä näitä lääkkeitä 7 päivää ennen tutkimushoitojen aloittamista. Antiretroviraalihoidot (ART) on saatava vähintään 4 viikon ajan ennen ensimmäistä annosta. Huom: CD4+ T-solumäärät ja viruskuorma seurataan paikallisen terveydenhuollon tarjoajan standardin mukaisesti. Myös seuraavat sairaudet/tilat suljetaan pois
  • Vakava paranematon haava/haavaava/luunmurtuma. Huom: Paranemattomat haavat tai haavaumat ovat sallittuja, jos ne johtuvat kasvaimiin liittyvistä ihovaurioista.
  • Imeytymishäiriöoireyhtymä.
  • Farmakologisesti kompensoimaton, oireileva kilpirauhasen vajaatoiminta.
  • Hemodialyysi- tai peritoneaalidialyysitarve
• Aiempi tyrosiinikinaasiestäjähoito HCC:lle
• Toinen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii aktiivista hoitoa ja joka tutkijan mielessä häiritsisi tutkittavan tuotteen vastemuutosten radiologista seurantaa, 2 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, paitsi pintaiset ihosyövät tai paikalliset, matala-asteiset kasvaimet, joita pidetään parantuneina eikä systeemisesti hoidettuina. Satunnaisesti diagnosoitu eturauhassyöpä on sallittu, jos arvioitu vaiheeksi ≤ T2N0M0 ja Gleason-pisteet ≤ 6.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana tai dokumentoitu anamneesi kliinisesti vakavasta autoimmuunisairaudesta tai oireyhtymästä, joka vaatii systeemisiä steroideja (prednisoloni >10 mg päivittäin suun kautta) tai immunosuppressiivisia lääkkeitä. Osallistujat, joilla on durvalumabiin liittyvä haittavaikutus, voidaan sisällyttää tutkimukseen, kunhan osallistujat eivät vaadi prednisolonia (tai vastaavaa) > 20 mg päivittäin.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset suljetaan tästä tutkimuksesta, koska durvalumabilla ja zanzalintinibillä on mahdollisuus teratogeenisiin vaikutuksiin. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen riski haittavaikutuksiin äidin hoidon seurauksena, imetys tulisi lopettaa, jos äitiä hoidetaan kliinisessä tutkimuksessa. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettäviä aineita.
• Sädehoito luun metastaseille 2 viikon kuluessa, mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeeminen hoito radionuklideilla 6 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Osallistujat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aiemmasta sädehoidosta, eivät ole kelpoisia.

• Rinnakkaisesti suun kautta annettavien antikoagulanttien (esim. varfariini, suorat trombiiniestäjät) ja verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) antikoagulaatio. Huom: Osallistujien on lopetettava suun kautta annettavat antikoagulantit 3 päivän kuluessa tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, kumpi on pitempi. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Matalan annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaisesti) ja matalan annoksen matalan molekyylipainon hepariinit (LMWH).
  • Terapeuttiset LMWH-annokset tai antikoagulaatio suorilla faktorin Xa -estäjillä rivaroksabaani, edoksabaani tai apiksabaani osallistujilla, joilla ei ole tunnettuja aivometastoaseita ja jotka saavat vakaan annoksen antikoagulantista vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatiohoidosta.
• Mikä tahansa täydentävä lääkitys (esim. rohdosvalmisteet tai perinteiset kiinalaiset lääkkeet) tutkittavan sairauden hoitoon 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemeesi tai hemoptysi > 0,5 teelusikallista (2,5 ml) verta tai muu merkittävän verenvuodon anamneesi (esim. keuhkojen verenvuoto) 12 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Muodostumat, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin, mukaan lukien, mutta rajoittumatta, alaonttolaskimoon, keuhkovaltimoon tai aorttaan. Huom: Osallistujat, joilla on intravaskulaarinen kasvaimen laajentuma (esim. kasvainthrombus munuaislaskimossa tai alaonttolaskimossa), voivat olla kelpoisia päätutkijan hyväksynnän jälkeen. Osallistujat, joilla on portaallaskimon tai maksaverisuonten osallistuminen, saavat osallistua.

• Friderician kaavalla laskettu korjattu QT-väli (QTcF) > 480 ms 14 päivän kuluessa elektrokardiogrammin (EKG) perusteella ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  • Huom: Suoritetaan kolminkertaiset EKG-arvioinnit ja näiden 3 peräkkäisen tuloksen keskiarvo QTcF:lle käytetään kelpoisuuden määrittämiseen.
• Psyykkisen sairauden anamneesi, joka todennäköisesti häiritsee kykyä noudattaa pöytäkirjassa määriteltyjä vaatimuksia tai antaa tietoon perustuvaa suostumusta.
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitojen valmisteiden ainesosille.
• Mikä tahansa aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Huom: Osallistujat, joilla on tyypin 1 diabetes, vain hormoni korvaushoitoa vaativa kilpirauhasen vajaatoiminta, ihohäiriöt (kuten vitiligo, psoriaasi tai kaljuus), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joita ei odoteta toistuvan ilman ulkoista laukaisevaa tekijää, saavat osallistua.
• Tunnettu positiivinen testituberkuloosi-infektiolle, jos tuettu kliinisellä tai radiologisella todisteella sairaudesta.
• Anamneesi idiopaattisesta keuhkofibroosista, organisoituvasta keuhkokuumeesta (esim. bronkioliitti obliterans), lääkeaineiden aiheuttamasta keuhkokuumeesta, idiopaattisesta keuhkokuumeesta tai todisteet aktiivisesta keuhkokuumeesta seulonta rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Sädekentässä tapahtuneen sädekeuhkokuumeen anamneesi (fibroosi) on sallittu.
• Vapaa tyroksiini (FT4) laboratorion normaaliviitealueen ulkopuolella. Oireettomat osallistujat FT4-poikkeavuuksilla voivat olla kelpoisia päätutkijan hyväksynnän jälkeen.
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Dokumentoitu maksa-encefalopatia (HE) 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Kliinisesti merkityksellinen vatsaneste (eli vatsaneste, joka vaatii toistuvaa punktointia) 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet minkä tahansa paikallisen syöpähoidon, mukaan lukien leikkaus, PEI, RFA, MWA, transarteriaalinen kemioembolisaatio (TACE) tai transarteriaalinen radioembolisaatio (TARE) 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Suuri leikkaus (esim. ruoansulatuskanavan leikkaus, aivometastasin poisto tai biopsia) 8 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Aiemmat laparoskooppiset leikkaukset (esim. nefrektomia) 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pieni leikkaus (esim. yksinkertainen poisto, hammaspoisto) 5 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Täydellinen haavan paraneminen suuresta tai pienestä leikkauksesta on tapahtunut vähintään ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.