Onderhoud Zanzalintinib en Durvalumab bij deelnemers met gevorderd hepatocellulair carcinoom

Insluitingscriteria:

• Deelnemers moeten radiografisch, histologisch of cytologisch bevestigd hepatocellulair carcinoom hebben. Deelnemers moeten gevorderde kanker (gemetastaseerd of niet-reseceerbaar) hebben die systemische therapie vereist.
• Deelnemers moeten behandeld zijn met tremelimumab plus durvalumab en een stabiele ziekte of respons op de therapie hebben. Deelnemers moeten 2 tot 5 doses durvalumab hebben ontvangen voordat ze met de behandeling in de klinische studie starten.
• Leeftijd >18 jaar. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van durvalumab in combinatie met zanzalintinib bij deelnemers ≤18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• ECOG-prestatiestatus 0-2.

• Deelnemers moeten normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd, gebaseerd op het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 14 dagen vóór de eerste dosis studebehandeling:

  • Absolute neutrofielentelling ≥ 1.500/mcL (zonder ondersteuning met granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken voorafgaand aan de screening laboratoriummonsterafname)
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan de screening laboratoriummonsterafname.
  • Bloedplaatjestelling ≥ 75.000/mcL
  • Totaal bilirubine < 2,0 mg/dL of <2x bovenste limiet van normaal (ULN), whichever hoger is
  • AST (SGOT) ≤ 5 X institutionele bovenste limiet van normaal
  • ALT (SGPT) ≤ 5 X institutionele bovenste limiet van normaal
  • Creatinineklaring ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,7 en/of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,2 x ULN.
  • Serumalbumine minimaal 2,5 g/dL voor Child-Pugh A
  • Urine eiwit-creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinine
• Child-Pugh Score A 5-6
• Deelnemers moeten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk informed consent-formulier te ondertekenen.
• Minstens één indexlaesie die meetbaar is volgens RECIST 1.1.
• Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 ernst (CTCAE v5) van bijwerkingen, inclusief immunogerelateerde bijwerkingen (irAE's), gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij de bijwerking(en) klinisch niet-significant zijn en/of stabiel zijn met ondersteunende therapie (bijvoorbeeld fysiologische vervanging van corticosteroiden). Laaggradige of gecontroleerde toxiciteiten zoals alopecia, ≤ Graad 2 vermoeidheid, ≤ Graad 2 hypomagnesiëmie, ≤ Graad 2 neuropathie zijn toegestaan)

• Seksueel actieve vruchtbare deelnemers en hun partners moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden tijdens de studie en voor de volgende periodes na de laatste dosis zanzalintinib of durvalumab, whichever later werd toegediend. Een aanvullende anticonceptiemethode, zoals een barrièremethode (bijvoorbeeld condoom), is vereist. Bovendien moeten mannen akkoord gaan met het niet doneren van sperma en vrouwen moeten akkoord gaan met het niet doneren van eicellen (ova, oöcyt) voor reproductiedoeleinden gedurende dezezelfde periodes.

  • gedurende 186 dagen na de laatste dosis zanzalintinib of durvalumab voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of gedurende 96 dagen na de laatste dosis zanzalintinib of durvalumab voor mannen
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd mogen niet zwanger zijn bij screening. Vrouwelijke deelnemers worden als vruchtbaar beschouwd, tenzij aan één van de volgende criteria wordt voldaan: permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar een serum follikelstimulerend hormoon [FSH] niveau > 40 mIE/mL hebben om de menopauze te bevestigen). Opmerking: Documentatie kan include review van medische dossiers, medisch onderzoek, of medische anamnese interview door studielocatiepersoneel.

Uitsluitingscriteria:

• Onvermogen om tabletten in te slikken of een suspensie oraal of via een nasogastrische (NG) of gastrostomiesonde (PEG) in te nemen.
• Deelnemers die gelijktijdig andere experimentele middelen ontvangen voor kankerbehandeling.
• Deelnemers met onbehandelde hersenmetastasen/CNS-ziekte worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische dysfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van vaste orgaan- of allogene stamceltransplantatie.

• Deelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekten, waaronder maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, cardiale aritmie, of psychiatrische aandoening/sociale situaties die de naleving van studievoorwaarden zouden beperken. Dit omvat instabiele of verslechterende cardiovasculaire aandoeningen:

  • Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse 3 of 4, klasse 2 of hoger, instabiele angina pectoris, nieuw-optredende angina, ernstige cardiale aritmieën (bijvoorbeeld ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, Torsades de pointes).
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
  • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct, of andere klinisch significante arteriële trombotische en/of ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling.
  • Longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) of eerdere klinisch significante veneuze gebeurtenissen binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling.
  • Opmerking: Deelnemers met een diagnose van DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan indien asymptomatisch en stabiel bij screening en een stabiele dosis antistolling gebruiken gedurende minstens 1 week voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het antistollingsregime. Opmerking: Deelnemers die geen eerdere antistollingstherapie nodig hebben, kunnen in aanmerking komen maar moeten worden besproken en goedgekeurd door de Hoofdonderzoeker.
  • Eerdere geschiedenis van myocarditis.
  • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:
  • Tumoren die het GI-kanaal binnendringen vanuit externe viscera
  • Actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis
  • Acute obstructie van de darm, maaguitgang, of pancreaspijp of galweg binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis tenzij de oorzaak van obstructie definitief is verholpen en de deelnemer asymptomatisch is
  • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie, of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis. Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling.
  • Bekende maag- of oesofagusvarices
  • Ascites, pleuravocht, of pericardvocht dat drainage vereiste in de afgelopen 4 weken

• Actieve infectie die systemische behandeling vereist. Opmerking: Profylactische antimicrobiële behandelingen (antibiotica, antimycotica, antivirale middelen) zijn toegestaan.

  • Bekende infectie met acute of chronische hepatitis B of C, bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte, behalve voor deelnemers die aan alle volgende criteria voldoen: (1) stabiele antiretrovirale therapie; (2) CD4+ T-celtelling ≥ 200/µL; en (3) een ondetecteerbare virale load. Opmerking: HIV-testing zal worden uitgevoerd bij screening indien en zoals vereist door lokale regelgeving. Opmerking: Om in aanmerking te komen, moeten deelnemers die CYP-remmers (bijvoorbeeld zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) of CYP3-induceerders (efavirenz) gebruiken, 7 dagen voor aanvang van de studebehandeling overschakelen naar een ander regime zonder deze geneesmiddelen. Antiretrovirale therapieën (ART) moeten minstens 4 weken voor de eerste dosis zijn ontvangen. Opmerking: CD4+ T-celtellingen en virale load worden gemonitord volgens standaardzorg door de lokale zorgverlener. De volgende ziekten/aandoeningen zijn eveneens uitgesloten
  • Ernstige niet-genezende wond/ulcus/botfractuur. Opmerking: niet-genezende wonden of ulcera zijn toegestaan indien veroorzaakt door tumor-geassocieerde huidlaesies.
  • Malabsorptiesyndroom.
  • Farmacologisch niet-gecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie.
  • Behoefte aan hemodialyse of peritoneale dialyse
• Eerdere behandeling met tyrosinekinaseremmers voor HCC
• Ander maligniteit dat actieve therapie vereist en naar mening van de Onderzoeker de monitoring van radiologische responsbeoordelingen op het Onderzoeksproduct zou verstoren, binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers, of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet met systemische therapie zijn behandeld. Incidenteel gediagnosticeerde prostaatkanker is toegestaan indien beoordeeld als stadium ≤ T2N0M0 en Gleason-score ≤ 6.
• Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereiste in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde geschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom dat systemische steroïden (prednison >10 mg dagelijks oraal) of immunosuppressiva vereist. Deelnemers met durvalumab-gerelateerde bijwerkingen kunnen worden geïncludeerd in de studie zolang deelnemers geen prednison (of equivalent) > 20 mg dagelijkse dosering vereisen.
• Zwangere of zogende vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat durvalumab en zanzalintinib potentieel teratogene effecten hebben. Omdat er een onbekend, maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zogende zuigelingen als gevolg van behandeling van de moeder, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld in de klinische studie. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in deze studie worden gebruikt.
• Radiotherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, andere radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling. Deelnemers met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking.

• Gelijktijdige antistolling met orale antistollingsmiddelen (bijvoorbeeld warfarine, directe trombineremmers) en plaatjesremmers (bijvoorbeeld clopidogrel). Opmerking: Deelnemers moeten orale antistollingsmiddelen hebben gestaakt binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling, whichever langer is. Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van lage-dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokale toepasselijke richtlijnen) en lage-dosis laagmoleculaire heparines (LMWH).
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban, of apixaban bij deelnemers zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken gedurende minstens 1 week voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het antistollingsregime.
• Enige complementaire medicatie (bijvoorbeeld kruidensupplementen of traditionele Chinese geneesmiddelen) om de bestudeerde ziekte te behandelen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling.
• Klinisch significante hematurie, hematemesis, of hemoptoë van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere geschiedenis van significante bloeding (bijvoorbeeld pulmonale hemorrhagie) binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling.
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen, waaronder maar niet beperkt tot, vena cava inferior, longslagader, of aorta. Opmerking: Deelnemers met intravasculaire tumorextensie (bijvoorbeeld tumortrombus in nierader of vena cava inferior) kunnen in aanmerking komen na goedkeuring door de Hoofdonderzoeker. Deelnemers met betrokkenheid van poortader of hepatische vaten mogen deelnemen.

• Gecorrigeerde QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 480 ms binnen 14 dagen per elektrocardiogram (ECG) voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling.

  • Opmerking: Drievoudige ECG-evaluaties zullen worden uitgevoerd en het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTcF zal worden gebruikt om de geschiktheid te bepalen.
• Geschiedenis van psychiatrische aandoening die waarschijnlijk interfereert met het vermogen om aan protocolvereisten te voldoen of geïnformeerde toestemming te geven.
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de studebehandelingsformuleringen.
• Enige actieve, bekende, of vermoede auto-immuunziekte. Opmerking: Deelnemers met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis, of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen deelnemen.
• Bekende positieve test voor tuberculose-infectie indien ondersteund door klinisch of radiografisch bewijs van ziekte.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijvoorbeeld bronchiolitis obliterans), geneesmiddel-geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis op screening thorax computertomografie (CT)-scan. Geschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Vrij thyroxine (FT4) buiten het laboratorium normale referentiebereik. Asymptomatische deelnemers met FT4-afwijkingen kunnen in aanmerking komen na goedkeuring door de Hoofdonderzoeker.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling.
• Gedocumenteerde hepatische encefalopathie (HE) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling.
• Klinisch betekenisvolle ascites (dwz ascites die herhaalde paracentese vereist) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling.
• Deelnemers die enige lokale antikankertherapie hebben ontvangen inclusief chirurgie, PEI, RFA, MWA, transarteriële chemo-embolisatie (TACE), of transarteriële radio-embolisatie (TARE) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling. Grote chirurgie (bijvoorbeeld GI-chirurgie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling. Eerdere laparoscopische chirurgieën (bijvoorbeeld nefrectomie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling. Kleine chirurgie (bijvoorbeeld eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling. Volledige wondgenezing van grote of kleine chirurgie moet hebben plaatsgevonden ten minste voorafgaand aan de eerste dosis studebehandeling.