Kontynuacja leczenia zanzalinitybem i durwalumabem u uczestników z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy muszą mieć radiologicznie, histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka wątrobowokomórkowego. Uczestnicy muszą mieć zaawansowanego raka (przerzutowego lub nieoperacyjnego) wymagającego leczenia systemowego.
• Uczestnicy muszą być leczeni tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i mieć stabilną chorobę lub odpowiedź na terapię. Uczestnicy muszą otrzymać od 2 do 5 dawek durwalumabu przed rozpoczęciem leczenia w badaniu klinicznym.
• Wiek >18 lat. Ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących dawek lub zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania durwalumabu w skojarzeniu z zanzalintynibem u uczestników ≤18 lat, dzieci są wykluczone z tego badania.
• Stan sprawności ECOG 0-2.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego zgodnie z poniższą definicją, spełniając wszystkie następujące kryteria laboratoryjne w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,500/mcL (bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni od pobrania próbki laboratoryjnej w ramach badań przesiewowych)
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki laboratoryjnej w ramach badań przesiewowych.
  • Liczba płytek krwi ≥ 75,000/mcL
  • Całkowita bilirubina < 2,0 mg/dL lub <2x górna granica normy (GGN), w zależności od tego, która wartość jest wyższa
  • AspAT (SGOT) ≤ 5 x górna granica normy danej instytucji
  • AlAT (SGPT) ≤ 5 x górna granica normy danej instytucji
  • Klirens kreatyniny ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) przy użyciu równania Cockcroft-Gault
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,7 i/lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,2 x GGN.
  • Albumina w surowicy co najmniej 2,5 g/dL dla Child-Pugh A
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatyniny
• Wynik w skali Child-Pugh A 5-6
• Uczestnicy muszą mieć zdolność rozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
• Co najmniej jedna zmiana wskaźnikowa mierzalna zgodnie z RECIST 1.1.
• Powrót do wartości wyjściowych lub nasilenie ≤ stopnia 1 (CTCAE v5) dla zdarzeń niepożądanych, w tym immunologicznych zdarzeń niepożądanych (irAE), związanych z jakimikolwiek wcześniejszymi leczeniami, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne przy leczeniu wspomagającym (np. fizjologiczna suplementacja kortykosteroidów). Dopuszczalne są niskiego stopnia lub kontrolowane toksyczności, takie jak łysienie, zmęczenie ≤ stopnia 2, hipomagnezemia ≤ stopnia 2, neuropatia ≤ stopnia 2)

• Aktywni seksualnie płodni uczestnicy i ich partnerzy muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania oraz przez następujące okresy po ostatniej dawce zanzalintynibu lub durwalumabu, w zależności od tego, który lek był podany później. Wymagana jest dodatkowa metoda antykoncepcji, np. barierowa (jak prezerwatywa). Ponadto mężczyźni muszą zgodzić się nie oddawać nasienia, a kobiety muszą zgodzić się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) w celach rozrodczych w tych samych okresach.

  • przez 186 dni po ostatniej dawce zanzalintynibu lub durwalumabu dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP) lub przez 96 dni po ostatniej dawce zanzalintynibu lub durwalumabu dla mężczyzn
• Kobiety uczestniczki w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży w momencie badań przesiewowych. Kobiety uznaje się za zdolne do rozrodu, chyba że spełnione jest jedno z następujących kryteriów: trwała sterylizacja (histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronna owarektomia) lub udokumentowany stan po menopauzie (zdefiniowany jako 12 miesięcy braku miesiączki u kobiety > 45 lat przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Dodatkowo kobiety < 55 lat muszą mieć poziom hormonu folikulotropowego [FSH] w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę). Uwaga: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badanie lekarskie lub wywiad medyczny przeprowadzony przez personel placówki badawczej.

Kryteria wykluczenia:

• Niezdolność do połykania tabletek lub przyjmowania zawiesiny doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową (NG) lub przez przetokę żołądkową (PEG).
• Uczestnicy otrzymujący jednocześnie jakiekolwiek inne leki badane w leczeniu raka.
• Uczestnicy z nieleczonymi przerzutami do mózgu/chorobą OUN zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na ich złe rokowanie i fakt, że często rozwijają postępującą dysfunkcję neurologiczną, co utrudniałoby ocenę zdarzeń niepożądanych neurologicznych i innych.
• Wywiad w kierunku przeszczepu narządu stałego lub allogenicznych komórek macierzystych.

• Uczestnicy z niekontrolowanymi chorobami współistniejącymi, w tym, ale nie tylko, trwające lub aktywne zakażenie, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania. Obejmuje to niestabilne lub pogarszające się zaburzenia sercowo-naczyniowe:

  • Zastoinowa niewydolność serca wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) klasa 3 lub 4, klasa 2 lub wyższa, niestabilna dławica piersiowa, dławica nowo pojawiająca się, poważne zaburzenia rytmu serca (np. trzepotanie komór, migotanie komór, torsade de pointes).
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego.
  • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne tętnicze zdarzenie zakrzepowe i/lub niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia badanego.
  • Zatorowość płucna (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT) lub wcześniejsze klinicznie istotne zdarzenia żylne w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia badanego.
  • Uwaga: Uczestnicy z rozpoznaniem DVT w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są bezobjawowi i stabilni w trakcie badań przesiewowych oraz są na stabilnej dawce leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia badanego bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schematu przeciwzakrzepowego. Uwaga: Uczestnicy, którzy nie wymagali wcześniejszej terapii przeciwzakrzepowej, mogą być uprawnieni, ale musi to zostać omówione i zatwierdzone przez Głównego Badacza.
  • Przebyte zapalenie mięśnia sercowego w wywiadzie.
  • Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI) związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:
  • Guzy naciekające na przewód pokarmowy z zewnętrznych trzewi
  • Aktywna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, lub ostre zapalenie trzustki
  • Ostra niedrożność jelit, odźwiernika lub przewodu trzustkowego lub żółciowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, chyba że przyczyna niedrożności została ostatecznie opanowana, a uczestnik jest bezobjawowy
  • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką. Uwaga: Przed pierwszą dawką leczenia badanego musi zostać potwierdzone całkowite wygojenie ropnia wewnątrzbrzusznego.
  • Znane żylaki żołądka lub przełyku
  • Wodobrzusze, płyn w opłucnej lub worku osierdziowym wymagający drenażu w ciągu ostatnich 4 tygodni

• Aktywne zakażenie wymagające leczenia systemowego. Uwaga: Dopuszczalne są profilaktyczne leczenia przeciwdrobnoustrojowe (antybiotyki, przeciwgrzybicze, przeciwwirusowe).

  • Znane zakażenie ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS), z wyjątkiem uczestników spełniających wszystkie następujące kryteria: (1) są na stabilnej terapii antyretrowirusowej; (2) liczba komórek T CD4+ ≥ 200/µL; oraz (3) niewykrywalne miano wirusa. Uwaga: Testowanie w kierunku HIV będzie wykonane podczas badań przesiewowych, jeśli i zgodnie z wymogami lokalnych przepisów. Uwaga: Aby być uprawnionym, uczestnicy przyjmujący inhibitory CYP (np. zydowudyna, rytonawir, kobicystat, didanozyna) lub induktory CYP3 (efawirenz) muszą zmienić schemat na inny, nie zawierający tych leków, 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego. Terapie antyretrowirusowe (ART) muszą być przyjmowane przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką. Uwaga: Liczby komórek T CD4+ i miano wirusa są monitorowane zgodnie ze standardem opieki przez lokalnego świadczeniodawcę zdrowia. Następujące choroby/stany są również wykluczone
  • Poważne niegojące się rany/owrzodzenia/złamania kości. Uwaga: niegojące się rany lub owrzodzenia są dopuszczalne, jeśli są spowodowane związanymi z nowotworem zmianami skórnymi.
  • Zespół złego wchłaniania.
  • Farmakologicznie nieskompensowana, objawowa niedoczynność tarczycy.
  • Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej dla HCC
• Inny nowotwór złośliwy wymagający aktywnej terapii, który zdaniem Badacza zakłócałby monitorowanie radiologicznych ocen odpowiedzi na Produkt Badany, w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką leczenia badanego, z wyjątkiem powierzchownych nowotworów skóry lub zlokalizowanych guzów niskiego stopnia złośliwości uznanych za wyleczone i nieleczonych systemowo. Incydentalnie rozpoznany rak prostaty jest dopuszczalny, jeśli oceniony jako stopień ≤ T2N0M0 i wynik Gleasona ≤ 6.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowany wywiad klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej, lub zespół wymagający systemowych steroidów (prednizon >10 mg doustnie dziennie) lub leków immunosupresyjnych. Uczestnicy z działaniem niepożądanym związanym z durwalumabem mogą zostać włączeni do badania, o ile nie wymagają dawkowania prednizonu (lub odpowiednika) > 20 mg dziennie.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ durwalumab i zanzalintynib mają potencjał działania teratogennego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych u karmionych piersią niemowląt wtórnie do leczenia matki, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka jest leczona w badaniu klinicznym. Te potencjalne ryzyka mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego. Leczenie systemowe radioizotopami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego. Uczestnicy z klinicznie istotnymi trwającymi powikłaniami po wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.

• Współistniejące leczenie przeciwzakrzepowe doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny) i inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Uwaga: Uczestnicy musieli odstawić doustne leki przeciwzakrzepowe w ciągu 3 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką leczenia badanego, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Dozwolone leki przeciwzakrzepowe to:

  • Profilaktyczne stosowanie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego w celu kardioprotekcji (zgodnie z lokalnymi obowiązującymi wytycznymi) i niskich dawek heparyn drobnocząsteczkowych (LMWH).
  • Dawki terapeutyczne LMWH lub leczenie przeciwzakrzepowe bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa (rywaroksaban, edoksaban lub apiksaban) u uczestników bez znanych przerzutów do mózgu, którzy są na stabilnej dawce leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia badanego bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schematu przeciwzakrzepowego.
• Jakiekolwiek leki uzupełniające (np. suplementy ziołowe lub tradycyjne leki chińskie) stosowane w leczeniu badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego.
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwiste wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi, lub inny wywiad znaczącego krwawienia (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego.
• Zmiany naciekające na główne naczynia krwionośne, w tym, ale nie tylko, żyłę główną dolną, tętnicę płucną lub aortę. Uwaga: Uczestnicy z wewnątrznaczyniową ekspansją guza (np. skrzeplina nowotworowa w żyle nerkowej lub żyle głównej dolnej) mogą być uprawnieni po uzyskaniu zgody Głównego Badacza. Uczestnicy z zajęciem żyły wrotnej lub naczyń wątrobowych mogą uczestniczyć.

• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms w ciągu 14 dni na podstawie elektrokardiogramu (EKG) przed pierwszą dawką leczenia badanego.

  • Uwaga: Wykonane zostaną potrójne oceny EKG i średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta do określenia kwalifikowalności.
• Wywiad choroby psychicznej prawdopodobnie zakłócającej zdolność do przestrzegania wymagań protokołu lub udzielenia świadomej zgody.
• Wcześniej zidentyfikowana alergia lub nadwrażliwość na składniki formulacji leczenia badanego.
• Jakakolwiek aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Uwaga: Uczestnicy z cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie substytucji hormonalnej, zaburzeniami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) nie wymagającymi leczenia systemowego lub stanami, które nie powinny nawracać w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać włączeni.
• Znany dodatni test na zakażenie gruźlicą, jeśli potwierdzony klinicznymi lub radiologicznymi dowodami choroby.
• Wywiad idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w badaniu tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej w ramach badań przesiewowych. Dopuszczalny jest wywiad popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Wolna tyroksyna (FT4) poza laboratoryjnym zakresem referencyjnym normy. Uczestnicy bezobjawowi z nieprawidłowościami FT4 mogą być uprawnieni po zatwierdzeniu przez Głównego Badacza.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego.
• Dokumentowana encefalopatia wątrobowa (HE) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia badanego.
• Klinicznie istotne wodobrzusze (tj. wodobrzusze wymagające powtarzanej paracentezy) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia badanego.
• Uczestnicy, którzy otrzymali jakąkolwiek miejscową terapię przeciwnowotworową, w tym chirurgię, PEI, RFA, MWA, przeztętniczą chemoembolizację (TACE) lub przeztętniczą radioembolizację (TARE) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego. Duży zabieg chirurgiczny (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutu do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego. Wcześniejsze operacje laparoskopowe (np. nefrektomia) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego. Drobny zabieg chirurgiczny (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) w ciągu 5 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego. Całkowite wygojenie rany po dużym lub drobnym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić co najmniej przed pierwszą dawką leczenia badanego.