Manutenção de Zanzalintinib e Durvalumab em Participantes com Cancro Hepatocelular Avançado

Critérios de Inclusão:

• Os participantes devem ter cancro hepatocelular confirmado radiográfica, histológica ou citologicamente. Os participantes devem ter cancro avançado (metastático ou irressecável) que requeira terapia sistémica.
• Os participantes devem ser tratados com tremelimumab mais durvalumab e ter doença estável ou resposta à terapia. Os participantes devem ter recebido 2 a 5 doses de durvalumab antes de iniciar o tratamento no ensaio clínico.
• Idade >18 anos. Porque atualmente não existem dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de durvalumab em combinação com zanzalintinib em participantes ≤18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
• Estado de Performance ECOG 0-2.

• Os participantes devem ter função orgânica e medular normal conforme definido abaixo, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/µL (sem suporte de fator estimulante de colónias de granulócitos nas 2 semanas anteriores à recolha da amostra laboratorial de rastreio)
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) sem transfusão nas 2 semanas anteriores à recolha da amostra laboratorial de rastreio.
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/µL
  • Bilirrubina total < 2,0 mg/dL ou <2x o limite superior do normal (LSN), o que for maior
  • AST (TGO) ≤ 5 X o limite superior institucional do normal
  • ALT (TGP) ≤ 5 X o limite superior institucional do normal
  • Clearance de creatinina ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/seg) usando a equação de Cockcroft Gault
  • Relação Normalizada Internacional (RNI) ≤ 1,7 e/ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,2 x LSN.
  • Albumina sérica de pelo menos 2,5 g/dL para Child-Pugh A
  • Relação proteína-creatinina urinária (RPCU) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinina
• Pontuação Child Pugh A 5-6
• Os participantes devem ter capacidade para compreender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Pelo menos uma lesão índice que seja mensurável com base no RECIST 1.1.
• Recuperação para os valores basais ou ≤ Gravidade Grau 1 (CTCAE v5) de EAs, incluindo eventos adversos relacionados com o sistema imunitário (EARI), relacionados com quaisquer tratamentos prévios, a menos que o(s) EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis com terapia de suporte (ex., reposição fisiológica de corticosteroides). Toxicidades de baixo grau ou controladas, como alopecia, fadiga ≤ Grau 2, hipomagnesemia ≤ Grau 2, neuropatia ≤ Grau 2 são permitidas)

• Participantes sexualmente ativos e férteis e seus parceiros devem concordar em usar método altamente eficaz de contraceção durante o curso do estudo e durante as seguintes durações após a última dose de zanzalintinib ou durvalumab, a que for administrada mais tarde. É necessário um método contracetivo adicional, como método de barreira (ex., preservativo). Além disso, os homens devem concordar em não doar esperma e as mulheres devem concordar em não doar óvulos (ovários, oócitos) para fins de reprodução durante estes mesmos períodos.

  • até 186 dias após a última dose de zanzalintinib ou durvalumab para mulheres em idade fértil (MIF) ou até 96 dias após a última dose de zanzalintinib ou durvalumab para homens
• Participantes do sexo feminino em idade fértil não devem estar grávidas no rastreio. As participantes são consideradas em idade fértil a menos que um dos seguintes critérios seja cumprido: esterilização permanente (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estado pós-menopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorreia numa mulher > 45 anos de idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de hormona folículo-estimulante [FSH] > 40 mUI/mL para confirmar a menopausa). Nota: A documentação pode incluir revisão de registos médicos, exame médico ou entrevista de história médica pela equipa do local do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Incapacidade de engolir comprimidos ou ingerir uma suspensão quer oralmente quer por sonda nasogástrica (NG) ou de gastrostomia (PEG).
• Participantes a receber quaisquer outros agentes investigacionais simultaneamente para tratamento do cancro.
• Participantes com metástases cerebrais/doença do SNC não tratadas serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos adversos neurológicos e outros.
• Histórico de transplante de órgão sólido ou de células estaminais alogénico.

• Participantes com doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infeção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Isto inclui distúrbios cardiovasculares instáveis ou em deterioração:

  • Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association, classe 2 ou superior, angina pectoris instável, angina de novo, arritmias cardíacas graves (ex., flutter ventricular, fibrilação ventricular, Torsades de pointes).
  • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar de tratamento anti-hipertensor ótimo.
  • Acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório [AIT]), enfarte do miocárdio, ou outro evento trombótico arterial e/ou isquémico clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) ou eventos venosos clinicamente significativos prévios dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Nota: Participantes com diagnóstico de TVP dentro de 6 meses são permitidos se assintomáticos e estáveis no rastreio e estiverem numa dose estável do anticoagulante durante pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação. Nota: Participantes que não requeiram terapia de anticoagulação prévia podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo Investigador Principal.
  • Histórico prévio de miocardite.
  • Distúrbios gastrointestinais (GI) associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:
  • Tumores que invadem o trato GI a partir de vísceras externas
  • Doença ulcerosa péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite, ou pancreatite aguda
  • Obstrução aguda do intestino, estômago, ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses antes da primeira dose, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente tratada e o participante esteja assintomático
  • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abcesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. Nota: A cicatrização completa de um abcesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Varizes gástricas ou esofágicas conhecidas
  • Ascite, derrame pleural ou líquido pericárdico que necessite de drenagem nas últimas 4 semanas

• Infeção ativa que requeira tratamento sistémico. Nota: Tratamentos antimicrobianos profiláticos (antibióticos, antifúngicos, antivirais) são permitidos.

  • Infeção conhecida com hepatite B ou C aguda ou crónica, vírus da imunodeficiência humana (VIH) conhecido ou doença relacionada com a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) exceto para participantes que preencham todos os seguintes critérios: (1) em terapia anti-retroviral estável; (2) contagem de células T CD4+ ≥ 200/µL; e (3) carga viral indetetável. Nota: O teste de VIH será realizado no rastreio se e conforme exigido pela regulamentação local. Nota: Para serem elegíveis, participantes a tomar inibidores do CYP (ex., zidovudina, ritonavir, cobicistate, didanosina) ou indutores do CYP3 (efavirenz) devem mudar para um regime diferente que não inclua estes fármacos 7 dias antes do início do tratamento do estudo. As terapias anti-retrovirais (TAR) devem ter sido recebidas durante pelo menos 4 semanas antes da primeira dose. Nota: As contagens de células T CD4+ e a carga viral são monitorizadas de acordo com o padrão de cuidado pelo prestador de cuidados de saúde local. As seguintes doenças/condições também são excluídas
  • Ferida/úlcera/fraturra óssea grave não cicatrizada. Nota: feridas ou úlceras não cicatrizadas são permitidas se devidas a lesões cutâneas associadas ao tumor.
  • Síndrome de má absorção.
  • Hipotireoidismo sintomático, não compensado farmacologicamente.
  • Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal
• Tratamento prévio com inibidores da tirosina quinase para CHC
• Outra neoplasia maligna que requeira terapia ativa e que, na opinião do Investigador, interferiria com a monitorização das avaliações radiológicas de resposta ao Produto de Investigação, dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cancros de pele superficiais, ou tumores localizados, de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistémica. Cancro da próstata diagnosticado incidentalmente é permitido se avaliado como estágio ≤ T2N0M0 e pontuação de Gleason ≤ 6.
• Doença autoimune ativa que requeira tratamento sistémico nos últimos 3 meses ou um histórico documentado de doença autoimune clinicamente grave, ou uma síndrome que requeira esteroides sistémicos (prednisona >10 mg diários por via oral) ou agentes imunossupressores. Participantes com evento adverso relacionado com durvalumab podem ser incluídos no ensaio desde que os participantes não requeiram prednisona (ou equivalente) > 20 mg de dose diária.
• Mulheres grávidas ou a amamentar são excluídas deste estudo porque durvalumab e zanzalintinib têm potencial para efeitos teratogénicos. Porque existe um risco desconhecido, mas potencial, para eventos adversos em bebés amamentados secundário ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada no ensaio clínico. Estes riscos potenciais também podem aplicar-se a outros agentes usados neste estudo.
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistémico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Participantes com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia prévia não são elegíveis.

• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (ex., varfarina, inibidores diretos da trombina) e inibidores plaquetários (ex., clopidogrel). Nota: Os participantes devem ter descontinuado anticoagulantes orais dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais longo. Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabano, edoxabano ou apixabano em participantes sem metástases cerebrais conhecidas que estejam numa dose estável do anticoagulante durante pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação.
• Quaisquer medicações complementares (ex., suplementos herbais ou medicinas tradicionais chinesas) para tratar a doença em estudo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Hematúria clinicamente significativa, hematémese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho, ou outro histórico de hemorragia significativa (ex., hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Lesões que invadam vasos sanguíneos principais incluindo, mas não limitado a, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta. Nota: Participantes com extensão tumoral intravascular (ex., trombo tumoral em veia renal ou V. cava inferior) podem ser elegíveis após aprovação do Investigador Principal. Participantes com envolvimento da veia porta ou vasos hepáticos são autorizados a participar.

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms dentro de 14 dias por eletrocardiograma (ECG) antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  • Nota: Serão realizadas avaliações triplicadas de ECG e a média destes 3 resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.
• Histórico de doença psiquiátrica provável de interferir com a capacidade de cumprir os requisitos do protocolo ou dar consentimento informado.
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações do tratamento do estudo.
• Qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Nota: Participantes com diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo apenas a requerer substituição hormonal, distúrbios cutâneos (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requeiram tratamento sistémico, ou condições não esperadas de recorrer na ausência de um gatilho externo são permitidos inscrever-se.
• Teste positivo conhecido para infeção tuberculosa se suportado por evidência clínica ou radiográfica de doença.
• Histórico de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa (ex., bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por fármacos, pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) torácica de rastreio. Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido.
• Tiroxina livre (T4L) fora do intervalo de referência normal do laboratório. Participantes assintomáticos com anomalias de T4L podem ser elegíveis após aprovação do Investigador Principal.
• Administração de uma vacina viva, atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Encefalopatia hepática (EH) documentada dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Ascite clinicamente significativa (isto é, ascite que requeira paracentese repetida) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Participantes que tenham recebido qualquer terapia anticancro local incluindo cirurgia, PEI, RFA, MWA, quimioembolização transarterial (TACE), ou radioembolização transarterial (TARE) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Cirurgia maior (ex., cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Cirurgias laparoscópicas prévias (ex. nefrectomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Cirurgia menor (ex., excisão simples, extração dentária) dentro de 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de cirurgia maior ou menor deve ter ocorrido pelo menos antes da primeira dose do tratamento do estudo.