脳転移の大腫瘍に対する低分割放射線治療選択肢試験 (BIGSHOT)

脳転移は、全身療法の進歩によりがん患者の生存期間が延長していることから、ますます一般的な診断となっています。転移性がん患者の最大26％が脳への転移性疾患を発症し（Nayak 2012）、最も一般的なのは肺癌、そして悪性黒色腫、乳癌、腎細胞癌です（Singh 2020）。歴史的には、脳転移は全脳放射線療法（WBRT）で治療されてきました。しかし、過去10～15年間の増加するエビデンスと技術的進歩により、治療は可視化された腫瘍のみを標的とする焦点治療である定位的放射線手術（SRS）へと移行しています。SRSにはWBRTに比べて複数の利点があります。最も重要なのは、SRSによる焦点治療はWBRTと比較して神経認知毒性のリスクが有意に低く、全生存期間に差がないことです（Chang 2009, Brown 2016, Aoyama 2006）。SRSはまた、WBRTの2週間の治療とは対照的に、1～3回の治療で実施されるため、より便利です。これらの理由から、SRSは現在、限局した脳転移を持つ患者に対する好ましい選択肢となっており、NCCNガイドラインとASTROガイドラインの両方で認識されています（Gondi 2022）。

2cm未満の遺残転移に対しては、SRS単独での局所制御率は優れています（Redmond 2021）。しかし、より大きな腫瘍では、放射線による長期の局所制御を達成することはより困難です。腫瘍への線量投与は毒性（特に放射線壊死）のリスクに基づいて行われるため、大きな腫瘍では線量が減少します（RTOG 90-05, Johannwerner 2023）。この結果、＞2cmの腫瘍では最適な制御が得られません。単回照射SRSでの局所制御率は約70％、分割照射SRS（3～5回分割）では約80％と推定されています（Redmond 2021）。

放射線手術単独で大きな遺残脳転移を治療する一般的なアプローチは2つあります。分割照射SRS（FSRT）は、腫瘍を3～5回の別々の日次治療で行います。これにより治療間の正常組織の回復が可能となり、毒性のリスクを低減できる可能性があります（Minitti 2015）。段階的SRS（SSRS）は、腫瘍を2回のセッションで治療し、その間を3～6週間空けます。これにより、最初の分割照射では低線量を投与し（毒性を最小化するため）、2回目の分割照射では経時的腫瘍反応に応じて線量を増量することができます。最近のメタアナリシスはSSRSとFSRTを比較し、局所制御に差はないものの、SSRS群では再治療率が低いことを発見しました（Harikar 2023）。放射線壊死率はSSRS群で3.7％、FSRT群で6.4％でした。この研究の著者らは、両オプションを検討する無作為化比較試験が有用であろうと結論付けました。後ろ向き研究がSSRS対FSRTの傾向スコアマッチング分析を実施しました。この研究は、両群で同等の局所失敗率（6ヶ月時点で15％、1年時点で25％）および同等の放射線壊死率（SSRSで2.2％対FSRTで6.4％）を示しました（Noda 2023）。

理論的には、SSRSによる治療は、分割照射間の時間が正常組織の回復を可能にするため、低い毒性率を維持しながら標的病変に対してより高い生物学的等效線量（BED）を投与することが可能です。後ろ向きデータは、BED10＞50が、分割照射SRSにおける良好な1年局所制御を予測することを示唆しています（Remick 2020）。9 Gy x3回のBED10は51.3Gyで、EQD2 α/β 2は74.25です。比較すると、15 Gy x2回のBED10は75Gyで、EQD2 α/β 2は127.5となります。2回の分割照射の間に3～6週間の回復時間を設けることは、理論的には組織回復を可能にし、より高い正常組織EQD2のリスクを軽減するはずです。さらに、3回分割FSRTのデータは大きな腫瘍（2～5cm）に対して有望ですが、この範囲のより大きな端（＞3cm）にある腫瘍の局所制御はそれほど良くない可能性があります。具体的には、＞2cmの転移に対する3回分割FSRTの最大級の後ろ向き研究の1つでは、1年時の全局所制御率は91％でしたが、3cm以上の病変の局所制御率は73％のみでした（Minniti 2015）。

SSRSとFSRTの両方の使用を支持する有望な後ろ向きデータはありますが、これら2つのアプローチを前向きに直接比較した研究はありません。したがって、この困難な患者集団における最良のアプローチに関する指針を提供するためには、無作為化データが必要です。

本研究は、大きな脳転移（2～5cm）を治療する2つのアプローチ、すなわち段階的定位放射線手術（SSRS）と分割定位放射線治療（FSRT）を比較します。これらは両方とも標準治療と見なされ、大きな脳転移を持つ患者に対する標準治療として使用されています。