脑转移瘤较大体积 - 大分割放疗方案试验 (BIGSHOT)

脑转移瘤已成为日益常见的诊断，这是由于系统治疗的进步使癌症患者生存期不断延长。 高达26%的转移性癌症患者会发展为脑转移瘤(Nayak 2012)，最常见于肺癌，以及黑色素瘤、乳腺癌和肾细胞癌(Singh 2020)。 历史上，脑转移瘤采用全脑放疗(WBRT)治疗。 然而，过去10-15年间越来越多的证据以及技术进步，使治疗转向立体定向放射外科(SRS)，这是一种仅针对可见肿瘤的聚焦治疗。 SRS相比WBRT具有多重优势。 最重要的是，与WBRT相比，SRS的聚焦治疗显著降低了神经认知毒性风险，且总生存期无差异(Chang 2009, Brown 2016, Aoyama 2006)。 SRS也更便捷，仅需1-3次治疗，而WBRT需要2周治疗。 基于这些原因，SRS现已成为有限脑转移瘤患者的首选方案，获得NCCN指南和ASTRO指南的共同认可(Gondi 2022)。

对于小于2厘米的完整转移瘤，单纯SRS的局部控制效果极佳(Redmond 2021)。 然而对于较大肿瘤，通过放疗实现长期局部控制更为困难。 肿瘤剂量基于毒性风险（特别是放射性坏死），因此较大肿瘤的剂量会降低(RTOG 90-05, Johannwerner 2023)。 这导致>2厘米肿瘤的控制效果欠佳。 单次SRS的局部控制率约为70%，分次SRS（3-5次）约为80%(Redmond 2021)。

单独使用放射外科治疗大型完整脑转移瘤有两种常用方法。 分次立体定向放疗(FSRT)涉及在3-5个独立日次中治疗肿瘤。 这允许正常组织在治疗间隙恢复，因此可能降低毒性风险(Minitti 2015)。 分期立体定向放射外科(SSRS)涉及分两次治疗肿瘤，间隔3-6周。 这允许首次分次给予较低剂量（以最小化毒性），第二次分次可根据期间肿瘤反应进行剂量递增。 最近一项荟萃分析比较SSRS与FSRT，发现局部控制无差异，但SSRS组再治疗率较低(Harikar 2023)。 SSRS组放射性坏死率为3.7%，FSRT组为6.4%。 该研究作者结论认为，需要随机对照试验来检验这两种方案。 一项回顾性研究对SSRS与FSRT进行了倾向评分匹配分析。 该研究显示两组局部失败率相当（6个月时均为15%，一年时均为25%），放射性坏死率也相当（SSRS 2.2% vs FSRT 6.4%）(Noda 2023)。

理论上，SSRS治疗可对靶病灶提供更高的生物等效剂量(BED)，同时保持低毒性率，因为分次间隔时间允许正常组织恢复。 回顾性数据表明，BED10 > 50可预测大分割SRS更好的一年局部控制率(Remick 2020)。 9 Gy×3次的BED10为51.3Gy，EQD2 a/b 2为74.25。 相比之下，15 Gy×2次的BED10为75Gy，EQD2 a/b 2为127.5。 两次分次间允许3-6周的恢复时间理论上应允许组织恢复，并减轻较高正常组织EQD2的风险。 此外，虽然3次FSRT对较大肿瘤（2-5厘米）的数据令人鼓舞，但对此范围较大端（>3厘米）肿瘤的局部控制可能不佳。 具体而言，在针对>2cm转移瘤的3次FSRT最大回顾性研究中，一年总局部控制率为91%；然而，3厘米或更大病灶的局部控制率仅为73%(Minniti 2015)。

尽管有令人鼓舞的回顾性数据支持SSRS和FSRT的使用，但尚无研究以前瞻性方式直接比较这两种方法。 因此，需要随机数据为这一具有挑战性的患者群体提供最佳治疗方案的指导。

本研究将比较治疗大型脑转移瘤（2-5厘米）的两种方法：分期立体定向放射外科(SSRS)和分次立体定向放疗(FSRT)。 这两种均被视为标准治疗，均作为大型脑转移瘤患者的标准护理使用。