Metástasis Cerebrales de Mayor Tamaño - Ensayo de Opciones de Hipofraccionamiento (BIGSHOT)

Las metástasis cerebrales son un diagnóstico cada vez más común, ya que los pacientes con cáncer continúan viviendo más tiempo debido a los avances en la terapia sistémica. Hasta el 26% de los pacientes con cáncer metastásico desarrollarán enfermedad metastásica en el cerebro (Nayak 2012), más comúnmente en cáncer de pulmón, así como en melanoma, cáncer de mama y cáncer de células renales (Singh 2020). Históricamente, las metástasis cerebrales se trataban con radioterapia holocraneal (WBRT). Sin embargo, la creciente evidencia en los últimos 10-15 años, así como los avances tecnológicos, han creado un cambio en el tratamiento hacia la radiocirugía estereotáctica (SRS), que es un tratamiento focalizado que se dirige únicamente a los tumores visibles. La SRS tiene múltiples ventajas sobre la WBRT. Lo más importante es que el tratamiento focalizado con SRS proporciona un riesgo significativamente menor de toxicidad neurocognitiva en comparación con la WBRT, sin diferencia en la supervivencia global (Chang 2009, Brown 2016, Aoyama 2006). La SRS también es más conveniente, se administra en 1 a 3 sesiones, en comparación con 2 semanas de terapia con WBRT. Por estas razones, la SRS es ahora la opción preferida para pacientes con metástasis cerebrales limitadas, reconocida tanto en las guías NCCN como en las guías ASTRO (Gondi 2022).

Para metástasis intactas de menos de 2 cm, el control local con SRS sola es excelente (Redmond 2021). Sin embargo, para tumores más grandes, lograr un control local a largo plazo con radiación es más difícil. La dosificación del tumor se basa en el riesgo de toxicidad (específicamente, necrosis por radiación), y por lo tanto para tumores más grandes, la dosis se reduce (RTOG 90-05, Johannwerner 2023). Esto resulta en un control subóptimo para tumores >2 cm. Para SRS de fracción única, el control local se estima alrededor del 70%, y para SRS fraccionada (3-5 fracciones), alrededor del 80% (Redmond 2021).

Existen dos enfoques comunes para tratar metástasis cerebrales intactas grandes únicamente con radiocirugía. La SRS fraccionada implica tratar el tumor en 3-5 sesiones diarias separadas. Esto permite la recuperación del tejido normal entre sesiones y, por lo tanto, puede disminuir el riesgo de toxicidad (Minitti 2015). La SRS escalonada (SSRS) implica tratar el tumor en dos sesiones, espaciadas entre 3 y 6 semanas. Esto permite la administración de una dosis más baja para la primera fracción (para minimizar la toxicidad), y la segunda fracción puede tener una dosis escalada dependiendo de la respuesta tumoral en el intervalo. Un metanálisis reciente comparó SSRS con FSRT (Radioterapia Estereotáctica Fraccionada), y no encontró diferencia en el control local, pero sí una tasa menor de re-tratamiento en el grupo SSRS (Harikar 2023). La tasa de necrosis por radiación fue del 3,7% en el grupo SSRS y del 6,4% en el grupo FSRT. Los autores de este estudio concluyeron que serían útiles ensayos controlados aleatorizados que examinaran las dos opciones. Un estudio retrospectivo realizó un análisis de puntuación de propensión emparejado de SSRS frente a FSRT. Este estudio mostró tasas comparables de fracaso local (15% a los 6 meses y 25% al año en ambos grupos), así como tasas comparables de necrosis por radiación (2,2% en SSRS vs 6,4% en FSRT) (Noda 2023).

En teoría, el tratamiento con SSRS permitiría una dosis equivalente biológica (BED) más alta en la lesión diana, manteniendo una baja tasa de toxicidad, ya que el tiempo entre fracciones permite la recuperación del tejido normal. Los datos retrospectivos sugieren que un BED10 > 50 predice un mejor control local al año en SRS hipofraccionada (Remick 2020). El BED10 para 9 Gy x3 es 51,3 Gy, con un EQD2 α/β 2 de 74,25. En comparación, 15 Gy x2 da como resultado un BED10 de 75 Gy, con un EQD2 α/β 2 de 127,5. Permitir 3-6 semanas de tiempo de recuperación entre las dos fracciones debería permitir teóricamente la recuperación tisular y mitigar el riesgo de un EQD2 de tejido normal más alto. Además, aunque los datos para FSRT de 3 fracciones son alentadores para tumores más grandes (2-5 cm), el control local para tumores en el extremo más grande de este espectro (>3 cm) puede no ser tan bueno. Específicamente, en uno de los estudios retrospectivos más grandes de FSRT de 3 fracciones para metástasis >2cm, el control local general fue del 91% al año 1; sin embargo, el control local para lesiones de 3 cm o más grandes fue solo del 73% (Minniti 2015).

Aunque existen datos retrospectivos alentadores que respaldan el uso tanto de SSRS como de FSRT, no hay estudios que comparen directamente los dos enfoques de manera prospectiva. Por lo tanto, se necesitan datos aleatorizados para proporcionar orientación sobre el mejor enfoque en esta población de pacientes desafiante.

Este estudio comparará dos enfoques para tratar metástasis cerebrales grandes (2-5 cm): radiocirugía estereotáctica escalonada (SSRS) y radioterapia estereotáctica fraccionada (FSRT). Ambos son considerados tratamientos estándar y ambos se utilizan como estándar de atención para pacientes con metástasis cerebrales grandes.