Herssenmetastasen in Grotere Omvang - Hypofractioneringsopties Studie (BIGSHOT)

Herssenmetastasen zijn een steeds vaker voorkomende diagnose, aangezien kankerpatiënten langer blijven leven door vooruitgang in systemische therapie. Tot 26% van de patiënten met uitgezaaide kanker zal uitgezaaide ziekte naar de hersenen ontwikkelen (Nayak 2012), meestal bij longkanker, evenals melanoom, borst- en niercelkanker (Singh 2020). Historisch gezien werden hersenmetastasen behandeld met radiotherapie van het hele brein (WBRT). Echter, toenemend bewijs over de afgelopen 10-15 jaar, evenals technologische vooruitgang, hebben een verschuiving in behandeling naar stereotactische radiochirurgie (SRS) veroorzaakt, wat een gerichte behandeling is die alleen de zichtbare tumoren aanpakt. SRS heeft meerdere voordelen ten opzichte van WBRT. Het belangrijkste is dat gerichte behandeling met SRS een significant lager risico op neurocognitieve toxiciteit biedt in vergelijking met WBRT, zonder verschil in algehele overleving (Chang 2009, Brown 2016, Aoyama 2006). SRS is ook handiger, uitgevoerd in 1 tot 3 behandelingen, in tegenstelling tot 2 weken therapie met WBRT. Om deze redenen is SRS nu de voorkeursoptie voor patiënten met beperkte hersenmetastasen, erkend in zowel de NCCN-richtlijnen als ASTRO-richtlijnen (Gondi 2022).

Voor intacte metastasen kleiner dan 2 cm is lokale controle met alleen SRS uitstekend (Redmond 2021). Echter, voor grotere tumoren is het bereiken van langdurige lokale controle met bestraling moeilijker. Tumordosering is gebaseerd op het risico op toxiciteit (specifiek, bestralingsnecrose), en daarom wordt voor grotere tumoren de dosis verlaagd (RTOG 90-05, Johannwerner 2023). Dit resulteert in suboptimale controle voor tumoren >2 cm. Voor enkelfractie SRS wordt de lokale controle geschat op ongeveer 70%, en voor gefractioneerde SRS (3-5 fracties) op ongeveer 80% (Redmond 2021).

Er zijn twee veelvoorkomende benaderingen voor het behandelen van grote intacte hersenmetastasen met alleen radiochirurgie. Gefractioneerde SRS omvat het behandelen van de tumor in 3-5 afzonderlijke dagelijkse behandelingen. Dit zorgt voor herstel van normaal weefsel tussendoor, en kan daarom het risico op toxiciteit verminderen (Minitti 2015). Gefaseerde SRS omvat het behandelen van de tumor in twee sessies, met een tussenpoos van 3-6 weken. Dit maakt toediening van een lagere dosis voor de eerste fractie mogelijk (om toxiciteit te minimaliseren), en de tweede fractie kan worden gedoseerd afhankelijk van de tumorrespons in de tussenliggende periode. Een recente meta-analyse vergeleek SSRS met FSRT, en vond geen verschil in lokale controle, maar een lager percentage herbehandeling in de SSRS-groep (Harikar 2023). Het percentage bestralingsnecrose was 3,7% in de SSRS-groep en 6,4% in de FSRT-groep. De auteurs van deze studie concludeerden dat gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar de twee opties nuttig zouden zijn. Een retrospectieve studie voerde een propensity score-gematchte analyse uit van SSRS versus FSRT. Deze studie toonde vergelijkbare percentages lokaal falen (15% na 6 maanden en 25% na één jaar in beide groepen), evenals vergelijkbare percentages bestralingsnecrose (2,2% bij SSRS versus 6,4% bij FSRT) (Noda 2023).

In theorie zou behandeling met SSRS een hogere biologische equivalente dosis (BED) aan de doelafwijking mogelijk maken, terwijl een lage toxiciteitsgraad behouden blijft, aangezien de tijd tussen fracties herstel van normaal weefsel mogelijk maakt. Retrospectieve gegevens suggereren dat een BED10 > 50 voorspellend is voor betere lokale controle na één jaar bij hypofractioneerde SRS (Remick 2020). BED10 voor 9 Gy x3 is 51,3 Gy, met een EQD2 a/b 2 van 74,25. Ter vergelijking: 15 Gy x2 resulteert in een BED10 van 75 Gy, met EQD2 a/b 2 van 127,5. Het toestaan van 3-6 weken hersteltijd tussen de twee fracties zou theoretisch weefselherstel moeten mogelijk maken en het risico van hogere EQD2 voor normaal weefsel moeten verminderen. Bovendien, hoewel gegevens voor 3-fractie FSRT bemoedigend zijn voor grotere tumoren (2-5 cm), is de lokale controle voor tumoren aan het grotere einde van dit spectrum (>3 cm) mogelijk niet zo goed. Specifiek, in een van de grootste retrospectieve onderzoeken van 3-fractie FSRT voor metastasen >2 cm, was de algehele lokale controle 91% na 1 jaar; echter, de lokale controle voor laesies van 3 cm of groter was slechts 73% (Minniti 2015).

Hoewel er bemoedigende retrospectieve gegevens zijn die het gebruik van zowel SSRS als FSRT ondersteunen, zijn er geen onderzoeken die de twee benaderingen direct op een prospectieve manier vergelijken. Daarom zijn gerandomiseerde gegevens nodig om richtlijnen te geven over de beste aanpak in deze uitdagende patiëntenpopulatie.

Deze studie zal twee benaderingen voor het behandelen van grote hersenmetastasen (2-5 cm) vergelijken: gefaseerde stereotactische radiochirurgie (SSRS) en gefractioneerde stereotactische radiotherapie (FSRT). Deze worden beide als standaardbehandelingen beschouwd en beide gebruikt als standaardzorg voor patiënten met grote hersenmetastasen.