Metástases Cerebrais de Maior Dimensão - Ensaio de Opções Hipofracionadas (BIGSHOT)

As metástases cerebrais são um diagnóstico cada vez mais comum, uma vez que os doentes oncológicos continuam a viver mais tempo devido aos avanços na terapia sistémica. Até 26% dos doentes com cancro metastático desenvolverão doença metastática no cérebro (Nayak 2012), mais comummente no cancro do pulmão, bem como no melanoma, cancro da mama e cancro das células renais (Singh 2020). Historicamente, as metástases cerebrais eram tratadas com radioterapia de cérebro inteiro (WBRT). No entanto, evidências crescentes ao longo dos últimos 10-15 anos, bem como avanços tecnológicos, criaram uma mudança no tratamento para a radiocirurgia estereotáxica (SRS), que é um tratamento focado que visa apenas os tumores visíveis. A SRS tem múltiplas vantagens em relação à WBRT. Mais importante, o tratamento focalizado com SRS proporciona um risco significativamente menor de toxicidade neurocognitiva em comparação com a WBRT, sem diferença na sobrevivência global (Chang 2009, Brown 2016, Aoyama 2006). A SRS também é mais conveniente, administrada em 1 a 3 tratamentos, em oposição a 2 semanas de terapia com WBRT. Por estas razões, a SRS é agora a opção preferida para doentes com metástases cerebrais limitadas, reconhecida tanto nas diretrizes da NCCN como nas diretrizes da ASTRO (Gondi 2022).

Para metástases intactas com menos de 2 cm, o controlo local apenas com SRS é excelente (Redmond 2021). No entanto, para tumores maiores, alcançar o controlo local a longo prazo com radiação é mais difícil. A dosagem do tumor baseia-se no risco de toxicidade (especificamente, necrose por radiação), e portanto, para tumores maiores, a dose é diminuída (RTOG 90-05, Johannwerner 2023). Isto resulta num controlo subótimo para tumores >2 cm. Para SRS de fração única, o controlo local é estimado em cerca de 70%, e para SRS fracionada (3-5 frações), cerca de 80% (Redmond 2021).

Existem duas abordagens comuns para tratar grandes metástases cerebrais intactas apenas com radiocirurgia. A SRS fracionada envolve tratar o tumor em 3-5 tratamentos diários separados. Isto permite a recuperação do tecido normal no intervalo e, portanto, pode diminuir o risco de toxicidade (Minitti 2015). A SRS faseada envolve tratar o tumor em duas sessões, espaçadas por 3-6 semanas. Isto permite a administração de uma dose mais baixa para a primeira fração (para minimizar a toxicidade), e a segunda fração pode ter a dose escalonada dependendo da resposta do tumor no intervalo. Uma meta-análise recente comparou SSRS com FSRT e não encontrou diferença no controlo local, mas uma taxa mais baixa de retratamento no grupo SSRS (Harikar 2023). A taxa de necrose por radiação foi de 3,7% no grupo SSRS e 6,4% no grupo FSRT. Os autores deste estudo concluíram que ensaios controlados randomizados que examinem as duas opções seriam úteis. Um estudo retrospetivo realizou uma análise emparelhada por pontuação de propensão de SSRS vs FSRT. Este estudo mostrou taxas comparáveis de falha local (15% aos 6 meses e 25% ao ano em ambos os grupos), bem como taxas comparáveis de necrose por radiação (2,2% em SSRS vs 6,4% em FSRT) (Noda 2023).

Em teoria, o tratamento com SSRS permitiria uma dose equivalente biológica (BED) mais elevada para a lesão alvo, mantendo uma baixa taxa de toxicidade, uma vez que o tempo entre as frações permite a recuperação do tecido normal. Dados retrospetivos sugerem que um BED10 > 50 prevê um melhor controlo local a um ano na SRS hipofracionada (Remick 2020). BED10 para 9 Gy x3 é 51,3Gy, com um EQD2 a/b 2 de 74,25. Em comparação, 15 Gy x2 resulta num BED10 de 75Gy, com EQD2 a/b 2 de 127,5. Permitir 3-6 semanas de tempo de recuperação entre as duas frações deveria teoricamente permitir a recuperação dos tecidos e mitigar o risco de um EQD2 de tecido normal mais elevado. Além disso, embora os dados para FSRT de 3 frações sejam encorajadores para tumores maiores (2-5 cm), o controlo local para tumores no extremo superior deste espectro (>3 cm) pode não ser tão bom. Especificamente, num dos maiores estudos retrospetivos de FSRT de 3 frações para metástases >2cm, o controlo local global foi de 91% a 1 ano; no entanto, o controlo local para lesões de 3 cm ou maiores foi de apenas 73% (Minniti 2015).

Embora existam dados retrospetivos encorajadores que apoiam o uso de SSRS e FSRT, não existem estudos que comparem diretamente as duas abordagens de forma prospetiva. Portanto, são necessários dados randomizados para fornecer orientação sobre a melhor abordagem nesta população de doentes desafiadora.

Este estudo irá comparar duas abordagens para o tratamento de grandes metástases cerebrais (2-5 cm): radiocirurgia estereotáxica faseada (SSRS) e radioterapia estereotáxica fracionada (FSRT). Ambas são consideradas tratamentos padrão e ambas são utilizadas como padrão de cuidados para doentes com grandes metástases cerebrais.