Hjerne Metastaser i Større Størrelse - Hypofraktioneret Behandlingsmuligheder Forsøg (BIGSHOT)

Hjerne metastaser er en stadig hyppigere diagnosen, da kræftpatienter lever længere på grund af fremskridt i systemisk behandling. Op til 26% af patienter med metastatisk kræft vil udvikle metastatisk sygdom i hjernen (Nayak 2012), hyppigst ved lungekræft, samt melanom, brystkræft og nyrecellekræft (Singh 2020). Historisk set blev hjerne metastaser behandlet med helhjernes stråleterapi (WBRT). Dog har stigende evidens over de sidste 10-15 år samt teknologiske fremskridt skabt et skift i behandlingen mod stereotaktisk radiokirurgi (SRS), som er en fokuseret behandling, der kun sigter mod de synlige tumorer. SRS har flere fordele frem for WBRT. Vigtigst er, at fokuseret behandling med SRS giver betydeligt lavere risiko for neurokognitiv toksicitet sammenlignet med WBRT, uden forskel i overlevelse (Chang 2009, Brown 2016, Aoyama 2006). SRS er også mere bekvem, udført på 1 til 3 behandlinger, i modsætning til 2 ugers terapi med WBRT. Af disse årsager er SRS nu det foretrukne valg for patienter med begrænsede hjerne metastaser, anerkendt i både NCCN-retningslinjerne og ASTRO-retningslinjerne (Gondi 2022).

For intakte metastaser mindre end 2 cm er lokal kontrol med SRS alene fremragende (Redmond 2021). For større tumorer er det dog vanskeligere at opnå langvarig lokal kontrol med stråleterapi. Tumordosering er baseret på risiko for toksicitet (specifikt strålenekrose), og derfor nedsættes dosen for større tumorer (RTOG 90-05, Johannwerner 2023). Dette resulterer i suboptimal kontrol for tumorer >2 cm. For enkeltfraktion SRS vurderes lokal kontrol til omkring 70%, og for fraktioneret SRS (3-5 fraktioner) omkring 80% (Redmond 2021).

Der er to almindelige tilgange til at behandle store intakte hjerne metastaser med radiokirurgi alene. Fraktioneret SRS involverer behandling af tumoren i 3-5 separate daglige behandlinger. Dette muliggør normal vævsgenopretning imellem, og kan derfor reducere risikoen for toksicitet (Minitti 2015). Trinvist SRS involverer behandling af tumoren i to sessioner med 3-6 ugers mellemrum. Dette muliggiver afgivelse af en lavere dosis for den første fraktion (for at minimere toksicitet), og den anden fraktion kan dosiseskaleres afhængigt af tumorrespons i intervallet. En ny metaanalyse sammenlignede SSRS med FSRT og fandt ingen forskel i lokal kontrol, men en lavere rate for genbehandling i SSRS-gruppen (Harikar 2023). Strålenekroserate var 3,7% i SSRS-gruppen og 6,4% i FSRT-gruppen. Forfatterne af denne studiet konkluderede, at randomiserede kontrollerede forsøg, der undersøger de to muligheder, ville være nyttige. Et retrospektivt studie udførte en propensity score-match analyse af SSRS vs FSRT. Dette studie viste sammenlignelige rater for lokal fiasko (15% efter 6 måneder og 25% efter et år i begge grupper), samt sammenlignelige rater for strålenekrose (2,2% i SSRS vs 6,4% i FSRT) (Noda 2023).

I teorien ville behandling med SSRS muliggive en højere biologisk ækvivalent dosis (BED) til målletsionen, samtidig med at der opretholdes lav toksicitetsrate, da tid mellem fraktioner muliggør normal vævsgenopretning. Retrospektive data antyder, at en BED10 > 50 forudsiger bedre etårig lokal kontrol i hypofraktioneret SRS (Remick 2020). BED10 for 9 Gy x3 er 51,3 Gy, med en EQD2 a/b 2 på 74,25. Til sammenligning giver 15 Gy x2 en BED10 på 75 Gy, med EQD2 a/b 2 på 127,5. At tillade 3-6 ugers genopretningstid mellem de to fraktioner skulle teoretisk set muliggøre vævsgenopretning og mindske risikoen for højere normalvæv EQD2. Derudover, mens data for 3-fraktion FSRT er opmuntrende for større tumorer (2-5 cm), kan lokal kontrollen for tumorer i den større ende af dette spektrum (>3 cm) ikke være lige så god. Specifikt, i et af de største retrospektive studier af 3-fraktion FSRT for metastaser >2cm, var den samlede lokal kontrol 91% efter 1 år; dog var lokal kontrollen for læsioner 3 cm eller større kun 73% (Minniti 2015).

Selvom der er opmuntrende retrospektive data, der støtter brugen af både SSRS og FSRT, er der ingen studier, der direkte sammenligner de to tilgange på en prospektiv måde. Derfor er randomiserede data nødvendige for at give vejledning om den bedste tilgang i denne udfordrende patientpopulation.

Dette studie vil sammenligne to tilgange til behandling af store hjerne metastaser (2-5 cm): trinvist stereotaktisk radiokirurgi (SSRS) og fraktioneret stereotaktisk radioterapi (FSRT). Begge betragtes som standardbehandlinger og bruges begge som standardpleje for patienter med store hjerne metastaser.