Hirnmetastasen in größerer Größe - Hypofraktionierte Optionen Studie (BIGSHOT)

Hirnmetastasen sind eine zunehmend häufige Diagnose, da Krebspatienten aufgrund von Fortschritten in der systemischen Therapie länger leben. Bis zu 26 % der Patienten mit metastasierendem Krebs entwickeln Hirnmetastasen (Nayak 2012), am häufigsten bei Lungenkrebs sowie bei Melanomen, Brust- und Nierenzellkrebs (Singh 2020). Historisch wurden Hirnmetastasen mit Ganzhirnbestrahlung (WBRT) behandelt. In den letzten 10-15 Jahren haben jedoch zunehmende Evidenz sowie technologische Fortschritte zu einer Verlagerung der Behandlung hin zur stereotaktischen Radiochirurgie (SRS) geführt, einer fokussierten Behandlung, die nur die sichtbaren Tumore targetiert. SRS bietet mehrere Vorteile gegenüber WBRT. Am wichtigsten ist, dass die fokussierte Behandlung mit SRS im Vergleich zu WBRT ein signifikant geringeres Risiko für neurokognitive Toxizität bei gleichem Gesamtüberleben aufweist (Chang 2009, Brown 2016, Aoyama 2006). SRS ist auch bequemer, da sie in 1 bis 3 Sitzungen verabreicht wird, im Gegensatz zu 2 Wochen Therapie mit WBRT. Aus diesen Gründen ist SRS heute die bevorzugte Option für Patienten mit begrenzten Hirnmetastasen, was sowohl in den NCCN- als auch ASTRO-Leitlinien anerkannt ist (Gondi 2022).

Für intakte Metastasen unter 2 cm ist die lokale Kontrolle mit alleiniger SRS exzellent (Redmond 2021). Bei größeren Tumoren ist es jedoch schwieriger, eine langfristige lokale Kontrolle mit Bestrahlung zu erreichen. Die Tumordosierung basiert auf dem Toxizitätsrisiko (insbesondere Strahlennekrose), daher wird die Dosis für größere Tumore reduziert (RTOG 90-05, Johannwerner 2023). Dies führt zu suboptimaler Kontrolle bei Tumoren >2 cm. Bei Einzelsitzungs-SRS wird die lokale Kontrolle auf etwa 70 % geschätzt, bei fraktionierter SRS (3-5 Fraktionen) auf etwa 80 % (Redmond 2021).

Es gibt zwei gängige Ansätze zur Behandlung großer intakter Hirnmetastasen allein mit Radiochirurgie. Fraktionierte SRS behandelt den Tumor in 3-5 täglichen Einzelsitzungen. Dies ermöglicht die Erholung des Normalgewebes dazwischen und kann somit das Toxizitätsrisiko verringern (Minitti 2015). Gestaffelte SRS behandelt den Tumor in zwei Sitzungen im Abstand von 3-6 Wochen. Dies ermöglicht eine niedrigere Dosis in der ersten Fraktion (zur Minimierung der Toxizität), und die zweite Fraktion kann je nach Ansprechen des Tumors im Intervall dosiseskaliert werden. Eine aktuelle Metaanalyse verglich SSRS mit FSRT und fand keinen Unterschied in der lokalen Kontrolle, jedoch eine geringere Wiederbehandlungsrate in der SSRS-Gruppe (Harikar 2023). Die Strahlennekroserate betrug 3,7 % in der SSRS-Gruppe und 6,4 % in der FSRT-Gruppe. Die Autoren dieser Studie kamen zu dem Schluss, dass randomisierte kontrollierte Studien zu den beiden Optionen nützlich wären. Eine retrospektive Studie führte eine Propensity-Score-gestützte Analyse von SSRS vs. FSRT durch. Diese Studie zeigte vergleichbare Raten lokaler Rezidive (15 % nach 6 Monaten und 25 % nach einem Jahr in beiden Gruppen) sowie vergleichbare Strahlennekroseraten (2,2 % bei SSRS vs. 6,4 % bei FSRT) (Noda 2023).

Theoretisch sollte eine Behandlung mit SSRS eine höhere biologisch äquivalente Dosis (BED) am Zielherd bei niedriger Toxizitätsrate ermöglichen, da die Zeit zwischen den Fraktionen die Erholung des Normalgewebes zulässt. Retrospektive Daten deuten darauf hin, dass ein BED10 > 50 eine bessere lokale Kontrolle nach einem Jahr bei hypofraktionierter SRS vorhersagt (Remick 2020). BED10 für 9 Gy x3 beträgt 51,3 Gy, mit einem EQD2 a/b 2 von 74,25. Im Vergleich dazu ergibt 15 Gy x2 einen BED10 von 75 Gy mit einem EQD2 a/b 2 von 127,5. Eine Erholungszeit von 3-6 Wochen zwischen den beiden Fraktionen sollte theoretisch die Geweberegeneration ermöglichen und das Risiko eines höheren EQD2 im Normalgewebe mindern. Zusätzlich, obwohl Daten zur 3-Fraktionen-FSRT bei größeren Tumoren (2-5 cm) ermutigend sind, könnte die lokale Kontrolle bei Tumoren am oberen Ende dieses Spektrums (>3 cm) nicht so gut sein. Insbesondere in einer der größten retrospektiven Studien zur 3-Fraktionen-FSRT bei Metastasen >2 cm betrug die Gesamtlokalkontrolle nach 1 Jahr 91 %; jedoch lag die Lokalkontrolle bei Läsionen von 3 cm oder größer nur bei 73 % (Minniti 2015).

Obwohl es ermutigende retrospektive Daten gibt, die sowohl SSRS als auch FSRT unterstützen, gibt es keine Studien, die beide Ansätze direkt prospektiv vergleichen. Daher sind randomisierte Daten erforderlich, um Leitlinien für den besten Ansatz in dieser anspruchsvollen Patientengruppe zu geben.

Diese Studie wird zwei Ansätze zur Behandlung großer Hirnmetastasen (2-5 cm) vergleichen: gestaffelte stereotaktische Radiochirurgie (SSRS) und fraktionierte stereotaktische Strahlentherapie (FSRT). Beide gelten als Standardbehandlungen und werden als Standardversorgung für Patienten mit großen Hirnmetastasen eingesetzt.