Hjärnmetastaser i större storlek - Hypofrakteringsalternativ Studie (BIGSHOT)

Hjärnmetastaser är en allt vanligare diagnos, eftersom cancerpatienter fortsätter att leva längre tack vare framsteg inom systemisk terapi. Upp till 26 % av patienter med metastaserande cancer kommer att utveckla metastaser i hjärnan (Nayak 2012), vanligast vid lungcancer, samt melanom, bröstcancer och njurcellscancer (Singh 2020). Historiskt sett har hjärnmetastaser behandlats med helhjärnestrålbehandling (WBRT). Men ökande bevis under de senaste 10-15 åren, samt tekniska framsteg, har lett till en förändring i behandlingen mot stereotaktisk strålkirurgi (SRS), vilket är en fokuserad behandling som endast riktar sig mot de synliga tumörerna. SRS har flera fördelar jämfört med WBRT. Viktigast är att fokuserad behandling med SRS ger betydligt lägre risk för neurokognitiv toxicitet jämfört med WBRT, utan skillnad i total överlevnad (Chang 2009, Brown 2016, Aoyama 2006). SRS är också bekvämare, administreras på 1 till 3 behandlingar, jämfört med 2 veckors terapi med WBRT. Av dessa skäl är SRS nu det föredragna alternativet för patienter med begränsade hjärnmetastaser, erkänt i både NCCN-riktlinjerna och ASTRO-riktlinjerna (Gondi 2022).

För intakta metastaser mindre än 2 cm är lokal kontroll med enbart SRS utmärkt (Redmond 2021). Men för större tumörer är det svårare att uppnå långsiktig lokal kontroll med strålning. Tumördosering baseras på risk för toxicitet (specifikt strålnekros), och därför sänks dosen för större tumörer (RTOG 90-05, Johannwerner 2023). Detta leder till suboptimal kontroll för tumörer >2 cm. För enfraktions-SRS uppskattas lokal kontroll till cirka 70 %, och för fraktionerad SRS (3-5 fraktioner) cirka 80 % (Redmond 2021).

Det finns två vanliga tillvägagångssätt för att behandla stora intakta hjärnmetastaser med enbart strålkirurgi. Fraktionerad SRS innebär att tumören behandlas i 3-5 separata dagliga behandlingar. Detta möjliggör återhämtning av normalvävnad mellan behandlingarna och kan därför minska risken för toxicitet (Minitti 2015). Stegrad SRS innebär att tumören behandlas i två sessioner, med 3-6 veckors mellanrum. Detta möjliggör administration av en lägre dos för den första fraktionen (för att minimera toxicitet), och den andra fraktionen kan doseskaleras beroende på tumörens respons under intervallet. En nyligen publicerad metaanalys jämförde SSRS med FSRT och fann ingen skillnad i lokal kontroll, men en lägre frekvens av återbehandling i SSRS-gruppen (Harikar 2023). Frekvensen av strålnekros var 3,7 % i SSRS-gruppen och 6,4 % i FSRT-gruppen. Författarna till denna studie drog slutsatsen att randomiserade kontrollerade studier som undersöker de två alternativen skulle vara användbara. En retrospektiv studie genomförde en propensitetsmatchad analys av SSRS mot FSRT. Denna studie visade jämförbara frekvenser av lokalt återfall (15 % vid 6 månader och 25 % vid ett år i båda grupperna), samt jämförbara frekvenser av strålnekros (2,2 % för SSRS vs 6,4 % för FSRT) (Noda 2023).

Teoretiskt sett skulle behandling med SSRS möjliggöra en högre biologisk ekvivalent dos (BED) till målläsionen, samtidigt som en låg toxicitetsgrad bibehålls, eftersom tiden mellan fraktionerna möjliggör återhämtning av normalvävnad. Retrospektiva data tyder på att en BED10 > 50 förutsäger bättre lokal kontroll vid ett år vid hypofrak-tionerad SRS (Remick 2020). BED10 för 9 Gy x3 är 51,3 Gy, med en EQD2 a/b 2 på 74,25. Jämfört med det ger 15 Gy x2 en BED10 på 75 Gy, med EQD2 a/b 2 på 127,5. Att tillåta 3-6 veckors återhämtningstid mellan de två fraktionerna bör teoretiskt sett möjliggöra vävnadsåterhämtning och mildra risken för högre EQD2 i normalvävnad. Dessutom, även om data för 3-fraktions FSRT är uppmuntrande för större tumörer (2-5 cm), kanske inte den lokala kontrollen för tumörer i den större änden av detta spektrum (>3 cm) är lika bra. Specifikt, i en av de största retrospektiva studierna av 3-fraktions FSRT för metastaser >2 cm, var den totala lokala kontrollen 91 % vid 1 år; men den lokala kontrollen för läsioner på 3 cm eller större var endast 73 % (Minniti 2015).

Trots att det finns uppmuntrande retrospektiva data som stöder användningen av både SSRS och FSRT, finns det inga studier som direkt jämför de två tillvägagångssätten på ett prospektivt sätt. Därför behövs randomiserade data för att ge vägledning om det bästa tillvägagångssättet i denna utmanande patientpopulation.

Denna studie kommer att jämföra två tillvägagångssätt för att behandla stora hjärnmetastaser (2-5 cm): stegrad stereotaktisk strålkirurgi (SSRS) och fraktionerad stereotaktisk strålterapi (FSRT). Dessa betraktas båda som standardbehandlingar och används båda som standardvård för patienter med stora hjärnmetastaser.