Hjernefilialer i Størrelse - Hypofraksjonerte Alternativer Studie (BIGSHOT)

Hjerne-metastaser er en stadig vanligere diagnose, ettersom kreftpasienter lever lengre på grunn av fremskritt i systemisk terapi. Opptil 26 % av pasienter med metastatisk kreft vil utvikle metastatisk sykdom i hjernen (Nayak 2012), vanligst ved lungekreft, samt melanom, brystkreft og nyrecellet kreft (Singh 2020). Historisk sett ble hjerne-metastaser behandlet med helhjernes bestrålingsterapi (WBRT). Men økende bevis de siste 10–15 årene, samt teknologiske fremskritt, har ført til en endring i behandlingen mot stereotaktisk radio-kirurgi (SRS), som er en fokusert behandling som kun retter seg mot synlige svulster. SRS har flere fordeler fremfor WBRT. Viktigst er at fokusert behandling med SRS gir betydelig lavere risiko for nevrokognitiv toksisitet sammenlignet med WBRT, uten forskjell i total overlevelse (Chang 2009, Brown 2016, Aoyama 2006). SRS er også mer praktisk, gitt i 1 til 3 behandlinger, i motsetning til 2 ukers terapi med WBRT. Av disse grunnene er SRS nå det foretrukne valget for pasienter med begrensede hjerne-metastaser, anerkjent i både NCCN-retningslinjene og ASTRO-retningslinjene (Gondi 2022).

For intakte metastaser mindre enn 2 cm, er lokal kontroll med SRS alene utmerket (Redmond 2021). Men for større svulster er det vanskeligere å oppnå langvarig lokal kontroll med strålebehandling. Dosering av svulsten er basert på risiko for toksisitet (spesielt strålenekrose), og for større svulster reduseres derfor dosen (RTOG 90-05, Johannwerner 2023). Dette fører til suboptimal kontroll for svulster >2 cm. For enkeltfraksjon SRS, er lokal kontroll estimert til rundt 70 %, og for fraksjonert SRS (3–5 fraksjoner), rundt 80 % (Redmond 2021).

Det er to vanlige tilnærminger for å behandle store intakte hjerne-metastaser med radio-kirurgi alene. Fraksjonert SRS innebærer å behandle svulsten i 3–5 separate daglige behandlinger. Dette gir mulighet for vevsgjenoppbygging i mellom, og kan dermed redusere risikoen for toksisitet (Minitti 2015). Trinnvis SRS innebærer å behandle svulsten i to økter, med 3–6 ukers mellomrom. Dette gjør det mulig å gi en lavere dose i den første fraksjonen (for å minimere toksisitet), og den andre fraksjonen kan dose-eskaleres avhengig av svulstens respons i intervallet. En nylig meta-analyse sammenlignet SSRS med FSRT, og fant ingen forskjell i lokal kontroll, men en lavere andel re-behandling i SSRS-gruppen (Harikar 2023). Andel strålenekrose var 3,7 % i SSRS-gruppen og 6,4 % i FSRT-gruppen. Forfatterne av denne studien konkluderte med at randomiserte kontrollerte studier som undersøker de to alternativene ville være nyttige. En retrospektiv studie gjennomførte en propensitetsscore-match analyse av SSRS mot FSRT. Denne studien viste sammenlignbare andeler lokal svikt (15 % ved 6 måneder, og 25 % ved ett år i begge grupper), samt sammenlignbare andeler strålenekrose (2,2 % i SSRS mot 6,4 % i FSRT) (Noda 2023).

I teorien vil behandling med SSRS tillate en høyere biologisk ekvivalent dose (BED) til mål-lesjonen, samtidig som lav toksisitet opprettholdes, ettersom tiden mellom fraksjonene gir mulighet for vevsgjenoppbygging. Retrospektive data antyder at en BED10 > 50 forutsier bedre ettårs lokal kontroll i hypofraksjonert SRS (Remick 2020). BED10 for 9 Gy x3 er 51,3 Gy, med en EQD2 a/b 2 på 74,25. Til sammenligning gir 15 Gy x2 en BED10 på 75 Gy, med EQD2 a/b 2 på 127,5. Å tillate 3–6 ukers gjenoppbyggingstid mellom de to fraksjonene bør teoretisk sett gi vevsgjenoppbygging og redusere risikoen for høyere normalvevs EQD2. Dessuten, selv om data for 3-fraksjon FSRT er oppmuntrende for større svulster (2–5 cm), kan lokal kontroll for svulster i den større enden av dette spekteret (>3 cm) ikke være like god. Spesielt, i en av de største retrospektive studiene av 3-fraksjon FSRT for metastaser >2 cm, var den totale lokal kontrollen 91 % ved 1 år; imidlertid var lokal kontroll for lesjoner 3 cm eller større bare 73 % (Minniti 2015).

Selv om det er oppmuntrende retrospektive data som støtter bruken av både SSRS og FSRT, finnes det ingen studier som direkte sammenligner de to tilnærmingene på en prospektiv måte. Derfor er randomiserte data nødvendige for å gi veiledning om den beste tilnærmingen i denne utfordrende pasientgruppen.

Denne studien vil sammenligne to tilnærminger for behandling av store hjerne-metastaser (2–5 cm): trinnvis stereotaktisk radio-kirurgi (SSRS) og fraksjonert stereotaktisk radioterapi (FSRT). Disse anses begge som standardbehandlinger og brukes begge som standard omsorg for pasienter med store hjerne-metastaser.