Brain Metastases in Greater Size - Hypofractionated Options Trial (BIGSHOT)

Le metastasi cerebrali sono una diagnosi sempre più comune, poiché i pazienti oncologici continuano a vivere più a lungo grazie ai progressi della terapia sistemica. Fino al 26% dei pazienti con cancro metastatico svilupperà una malattia metastatica al cervello (Nayak 2012), più comunemente nel cancro del polmone, così come nel melanoma, nel cancro al seno e nel carcinoma a cellule renali (Singh 2020). Storicamente, le metastasi cerebrali venivano trattate con la radioterapia cerebrale totale (WBRT). Tuttavia, le crescenti evidenze negli ultimi 10-15 anni, così come i progressi tecnologici, hanno determinato un cambiamento nel trattamento verso la radiochirurgia stereotassica (SRS), che è un trattamento focalizzato che mira solo ai tumori visibili. La SRS presenta numerosi vantaggi rispetto alla WBRT. Soprattutto, il trattamento focalizzato con SRS fornisce un rischio significativamente inferiore di tossicità neurocognitiva rispetto alla WBRT, senza differenze nella sopravvivenza complessiva (Chang 2009, Brown 2016, Aoyama 2006). La SRS è anche più conveniente, somministrata in 1-3 trattamenti, rispetto alle 2 settimane di terapia con WBRT. Per questi motivi, la SRS è ora l'opzione preferita per i pazienti con metastasi cerebrali limitate, riconosciuta sia nelle linee guida NCCN che in quelle ASTRO (Gondi 2022).

Per metastasi intatte inferiori a 2 cm, il controllo locale con la sola SRS è eccellente (Redmond 2021). Tuttavia, per tumori più grandi, ottenere un controllo locale a lungo termine con le radiazioni è più difficile. Il dosaggio del tumore si basa sul rischio di tossicità (in particolare, necrosi da radiazioni), e quindi per tumori più grandi, la dose viene ridotta (RTOG 90-05, Johannwerner 2023). Ciò si traduce in un controllo subottimale per tumori >2 cm. Per la SRS a frazione singola, il controllo locale è stimato intorno al 70%, e per la SRS frazionata (3-5 frazioni), intorno all'80% (Redmond 2021).

Esistono due approcci comuni per trattare le grandi metastasi cerebrali intatte con la sola radiochirurgia. La SRS frazionata prevede il trattamento del tumore in 3-5 sedute giornaliere separate. Ciò consente il recupero del tessuto normale tra un trattamento e l'altro, e quindi può ridurre il rischio di tossicità (Minitti 2015). La SRS a stadi prevede il trattamento del tumore in due sedute, separate da 3-6 settimane. Ciò consente la somministrazione di una dose più bassa per la prima frazione (per minimizzare la tossicità), e la seconda frazione può essere potenziata in base alla risposta tumorale nell'intervallo. Una recente meta-analisi ha confrontato la SSRS con la FSRT, e non ha riscontrato differenze nel controllo locale, ma un tasso di ritrattamento inferiore nel gruppo SSRS (Harikar 2023). Il tasso di necrosi da radiazioni era del 3,7% nel gruppo SSRS e del 6,4% nel gruppo FSRT. Gli autori di questo studio hanno concluso che sarebbero utili trial controllati randomizzati che esaminino le due opzioni. Uno studio retrospettivo ha condotto un'analisi di punteggio di propensione abbinato di SSRS vs FSRT. Questo studio ha mostrato tassi comparabili di fallimento locale (15% a 6 mesi e 25% a un anno in entrambi i gruppi), così come tassi comparabili di necrosi da radiazioni (2,2% in SSRS vs 6,4% in FSRT) (Noda 2023).

In teoria, il trattamento con SSRS consentirebbe una dose equivalente biologica (BED) più alta alla lesione target, mantenendo un basso tasso di tossicità, poiché il tempo tra le frazioni permette il recupero del tessuto normale. Dati retrospettivi suggeriscono che un BED10 > 50 predice un migliore controllo locale a un anno nella SRS ipofrazionata (Remick 2020). Il BED10 per 9 Gy x3 è 51,3Gy, con un EQD2 a/b 2 di 74,25. In confronto, 15 Gy x2 risulta in un BED10 di 75Gy, con EQD2 a/b 2 di 127,5. Consentire 3-6 settimane di tempo di recupero tra le due frazioni dovrebbe teoricamente permettere il recupero tissutale e mitigare il rischio di un EQD2 tissutale normale più elevato. Inoltre, sebbene i dati per la FSRT a 3 frazioni siano incoraggianti per tumori più grandi (2-5 cm), il controllo locale per i tumori all'estremità più grande di questo spettro (>3 cm) potrebbe non essere altrettanto buono. In particolare, in uno dei più grandi studi retrospettivi sulla FSRT a 3 frazioni per metastasi >2cm, il controllo locale complessivo era del 91% a 1 anno; tuttavia, il controllo locale per lesioni di 3 cm o più grandi era solo del 73% (Minniti 2015).

Sebbene ci siano dati retrospettivi incoraggianti che supportano l'uso sia di SSRS che di FSRT, non ci sono studi che confrontino direttamente i due approcci in modo prospettico. Pertanto, sono necessari dati randomizzati per fornire indicazioni sul miglior approccio in questa popolazione di pazienti complessa.

Questo studio confronterà due approcci per il trattamento di grandi metastasi cerebrali (2-5 cm): la radiochirurgia stereotassica a stadi (SSRS) e la radioterapia stereotassica frazionata (FSRT). Entrambi sono considerati trattamenti standard e entrambi sono utilizzati come standard di cura per i pazienti con grandi metastasi cerebrali.