成人リツキシマブ依存性ネフローゼ症候群におけるオビヌツズマブ (OASIS)

これは、成人多発再発性リツキシマブ依存性ステロイド感受性ネフローゼ症候群（NS）患者におけるオビヌツズマブの安全性、有効性、免疫学的効果を評価するために設計された、多施設共同、非盲検、単一群第II相臨床試験です。

オビヌツズマブは、B細胞性悪性腫瘍におけるリツキシマブ耐性を克服するために最初に開発された、糖鎖工学技術を用いたヒト化II型抗CD20モノクローナル抗体です。 オビヌツズマブは、動物モデルおよび慢性リンパ性白血病または腎移植患者の両方で示されているように、末梢血以外のリンパ組織内のB細胞を除去できるため、リツキシマブよりも長く深いB細胞枯渇を誘導しました。 特に、オビヌツズマブは、in vitroでB細胞細胞障害性を誘導する際に、特にナイーブ（IgD+CD27-）およびスイッチ（IgD-CD27+）メモリーB細胞において、リツキシマブよりも効率的であることがわかりました。 これは臨床的に重要な知見です。なぜなら、メモリーB細胞は、小児ネフローゼ症候群におけるリツキシマブ治療後の再発リスクと関連していることが知られているからです。 ステロイド依存性または頻回再発性ネフローゼ症候群の41人の小児[中央値（IQR）年齢：10.6（8.5-14.29）歳]を対象とした最近の後ろ向き研究では、オビヌツズマブ治療により、治療後12か月および24か月時点で、それぞれ38人（93％）および28人（68％）の小児において、B細胞枯渇と持続的寛解が達成されたことが示されました。 治療は安全で忍容性が良好でした。 さらに、予備的データは、リツキシマブを含むさまざまな免疫抑制薬、さらにはヒト型1抗CD20抗体オファツムマブや抗CD38抗体フェルザルタマブに難治性の膜性腎症を有する成人参加者の大多数において、オビヌツズマブ治療がネフローゼ症候群の完全寛解または部分寛解を達成できる可能性を示しています（NCT05050214）。 注目すべきは、オビヌツズマブ治療により、すべての治療参加者においてB細胞枯渇と蛋白尿減少が達成され、PLA2R関連疾患を有するすべての参加者において、循環B細胞の回復期においても持続的な循環抗PLA2R抗体の枯渇が達成されたことです（NCT05050214）。 考えられることには、オビヌツズマブは、深く持続的なB細胞枯渇を誘導することにより、抗ポドサイト自己抗体の産生、またはまだ未知のB細胞由来の腎炎誘発性メディエーターおよび自己抗体の産生を抑制することで、特発性ネフローゼ症候群の寛解を達成する可能性があります。

したがって、小児で以前に報告されたように、また難治性膜性腎症の成人参加者で既に観察されているように（NCT05050214）、オビヌツズマブ治療が多発再発性リツキシマブ依存性ネフローゼ症候群の成人参加者においても持続的寛解を達成するかどうか、そしてこの効果が、スイッチメモリーB細胞の回復遅延およびナイーブ表現型を有するB細胞の出現、ならびに循環抗ポドサイト抗体の持続的減少または枯渇と関連しているかどうかを調査する価値があります。

再構築されるB細胞の表現型の評価と並行して、我々はB細胞活性化因子（BAFF）の血清レベルを評価します。 BAFFは、B細胞の末梢寛容を調整し、中枢寛容機構を免れた自己反応性B細胞の生存を促進するサイトカインです。 全身性エリテマトーデスや関節リウマチなどの自己免疫疾患を有する参加者では、リツキシマブ治療後の疾患活動性の再発は、B細胞活性化因子BAFFレベルの代償的上昇と関連しています。 ベースライン時またはフォローアップ期間中のBAFFレベルの上昇は、特発性ネフローゼ症候群を有する参加者における抗CD20枯渇抗体への抵抗性または依存性を説明する可能性があります。