성인 리툭시맙 의존 신증후군에서 오비누투주맙 (OASIS)

이것은 다중 재발, 리툭시맙 의존성 스테로이드 감수성 신증후군(NS) 성인 환자에서 오비누투주맙의 안전성, 효능 및 면역학적 효과를 평가하기 위해 설계된 다기관, 개방형, 단일 군 II상 임상 시험입니다.

오비누투주맙은 당류공학적으로 설계된 인간화 II형 항-CD20 단일클론항체로, 원래 B세포 악성종양에서 리툭시맙 내성을 극복하기 위해 개발되었습니다. 오비누투주맙은 동물 모델과 만성 림프구성 백혈병 또는 신장 이식 환자 모두에서 나타난 바와 같이 말초혈액 외에도 림프 조직에서 B세포를 제거할 수 있어 리툭시맙보다 더 길고 깊은 B세포 감소를 유도했습니다. 특히, 오비누투주맙은 체외에서 B세포 세포독성 유도에 있어 리툭시맙보다 더 효율적인 것으로 밝혀졌으며, 특히 나이브(IgD+CD27-) 및 전환(IgD-CD27+) 기억 B세포에서 그러했습니다. 이는 기억 B세포가 신증후군 소아에서 리툭시맙 치료 후 재발 위험과 연관된 것으로 알려져 있기 때문에 임상적으로 관련성이 있는 발견입니다. 스테로이드 의존성 또는 빈번히 재발하는 신증후군이 있는 41명의 소아 [중앙값(IQR) 연령: 10.6(8.5-14.29)세]를 대상으로 한 최근 후향적 연구에 따르면, 오비누투주맙 치료는 치료 후 12개월 및 24개월에 각각 38명(93%) 및 28명(68%)의 소아에서 B세포 감소와 지속적 관해를 달성했습니다. 치료는 안전하고 내약성이 좋았습니다. 더욱이, 예비 데이터는 오비누투주맙 치료가 리툭시맙을 포함한 다양한 면역억제제에 불응성인 막성 신병증 성인 참가자의 대다수에서 신증후군의 완전 또는 부분 관해를 달성할 수 있음을 나타내며, 심지어 인간 1형 항-CD20 항체 오파투무맙 또는 항-CD38 항체 펠자르타맙(NCT05050214)에도 불응성인 경우에도 그러합니다. 특히, 오비누투주맙 치료는 모든 치료받은 참가자에서 B세포 감소와 단백뇨 감소를 달성했으며, PLA2R 관련 질환이 있는 모든 참가자에서 순환 B세포 회복 기간 중에도 지속적인 순환 항-PLA2R 항체 감소를 달성했습니다(NCT05050214). 추측컨대, 오비누투주맙은 심층적이고 지속적인 B세포 감소를 유도함으로써 특발성 신증후군의 관해를 달성할 수 있으며, 이로 인해 항-족세포 자가항체의 생산 또는 아직 알려지지 않은 B세포 유래 신장염성 매개체 및 자가항체의 생산을 억제할 수 있습니다.

따라서, 이전에 소아에서 보고된 바와 같이, 그리고 이미 불응성 막성 신병증 성인 참가자(NCT05050214)에서 관찰된 바와 같이, 오비누투주맙 치료가 다중 재발, 리툭시맙 의존성 신증후군 성인 참가자에서도 지속적 관해를 달성할 수 있는지, 그리고 이 효과가 전환 기억 B세포의 지연된 회복 및 나이브 표현형을 가진 B세포의 출현과 순환 항-족세포 항체의 지속적 감소 또는 감소와 연관되는지 조사할 가치가 있습니다.

재증식 B세포의 표현형 평가와 병행하여, 우리는 B세포 활성화 인자(BAFF)의 혈청 농도를 평가할 것입니다. BAFF는 B세포의 말초 관용을 조율하고 중심 관용 기전을 회피하는 자가반응성 B세포의 생존을 촉진하는 사이토카인입니다. 전신성 홍반성 루푸스 또는 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환을 가진 참가자에서, 리툭시맙 치료 후 질병 활동성의 재발은 B세포 활성화 인자 BAFF 농도의 보상적 상승과 연관되어 있습니다. 기저선 또는 추적 관찰 기간 동안 상승된 BAFF 농도는 특발성 신증후군 참가자에서 항-CD20 제거 항체에 대한 내성 또는 의존성을 설명할 수 있습니다.