Obinutuzumab ved voksnes rituximab-avhengig nefrotisk syndrom (OASIS)

Dette er en multisentrisk, åpen, ettarmet fase II klinisk studie designet for å evaluere sikkerhet, effekt og immunologiske effekter av obinutuzumab hos voksne pasienter med multi-resiterende, rituximab-avhengig steroid-sensitiv NS.

Obinutuzumab er en glykoteknologisk bearbeidet, humanisert type II anti-CD20 monoklonal antistoff som opprinnelig ble utviklet for å overvinne rituximab-resistens i B-celle maligniteter. Obinutuzumab induserte en lengre og dypere B-celledepletering enn rituximab og var i stand til å depletere B-celler i lymfoid vev utenom perifert blod, som vist i både dyremodeller og pasienter med kronisk lymfatisk leukemi eller nyretransplantasjon. Bemerkelsesverdig ble obinutuzumab funnet å være mer effektiv enn rituximab i å indusere B-cellecytotoksisitet in-vitro, spesielt på naive (IgD+CD27-) og byttede (IgD-CD27+) minne-B-celler. Dette er en klinisk relevant funn fordi minne-B-celler er kjent for å være assosiert med risiko for tilbakefall etter rituximab-behandling hos barn med nefrotisk syndrom. En nylig retrospektiv studie i 41 barn [median (IQR) alder: 10,6 (8,5-14,29) år] med steroid-avhengig eller hyppig resiterende nefrotisk syndrom viste at behandling med obinutuzumab oppnådde B-celledepletering og vedvarende remisjon hos henholdsvis 38 (93%) og 28 (68%) barn 12 og 24 måneder etter behandling. Behandlingen var trygg og godt tolerert. Videre indikerer foreløpige data at obinutuzumab-behandling kan oppnå fullstendig eller delvis remisjon av nefrotisk syndrom hos det store flertallet av voksne deltakere med membranøs nefropati refraktær til forskjellige immunosuppressive medikamenter inkludert rituximab, og til og med det humane type 1 anti-CD20 antistoffet ofatumumab eller anti-CD38 antistoffet felzartamab (NCT05050214). Bemerkelsesverdig oppnådde obinutuzumab-behandling B-celledepletering og proteinurireduksjon hos alle behandlede deltakere og vedvarende sirkulerende anti-PLA2R antistoffdepletering hos alle deltakere med PLA2R-relatert sykdom selv under gjenoppbygging av sirkulerende B-celler (NCT05050214). Antagelig kunne obinutuzumab oppnå remisjon av idiopatisk nefrotisk syndrom ved å indusere dyp og vedvarende B-celledepletering, og derved hemme produksjonen av anti-podocyt autoantistoffer eller produksjonen av ennå ukjente B-cellederiverte nefritogene mediatorer og autoantistoffer.

Derfor er det verdt å undersøke om obinutuzumab-behandling kan oppnå vedvarende remisjon også hos voksne deltakere med multi-resiterende, rituximab-avhengig nefrotisk syndrom, som tidligere rapportert hos barn, og som allerede observert hos voksne deltakere med refraktær membranøs nefropati (NCT05050214), og om denne effekten er assosiert med forsinket gjenoppbygging av byttede minne-B-celler og fremvekst av B-celler med naiv fenotype samt vedvarende reduksjon eller depletering av sirkulerende anti-podocyt antistoffer.

Parallelt med evaluering av fenotypen til repopulerende B-celler, vil vi evaluere serum-nivåer av B-celleaktiveringsfaktoren (BAFF). BAFF er en cytokin som organiserer perifer toleranse for B-celler og fremmer overlevelsen av auto-reactive B-celler som unnslipper sentrale toleransemekanismer. Hos deltakere med autoimmune sykdommer, som systemisk lupus erythematosus eller revmatoid artritt, har tilbakefall av sykdomsaktivitet etter rituximab-behandling vært assosiert med kompensatorisk elevasjon av B-celleaktiveringsfaktoren BAFF-nivåer. Forhøyede BAFF-nivåer ved baseline eller under oppfølging kan forklare resistens eller avhengighet til anti-CD20 depleterende antistoffer hos deltakere med idiopatisk nefrotisk syndrom.