Obinutuzumab u dorosłych z zespołem nerczycowym zależnym od rytuksymabu (OASIS)

To wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie kliniczne fazy II zaprojektowane w celu oceny bezpieczeństwa, skuteczności i efektów immunologicznych obinutuzumabu u dorosłych pacjentów z wielokrotnie nawracającym, rytuksymab-zależnym steroidowrażliwym NS.

Obinutuzumab jest gliko-inżynieryjnym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym typu II anty-CD20, które zostało pierwotnie opracowane w celu przezwyciężenia oporności na rytuksymab w nowotworach z komórek B. Obinutuzumab wywołał dłuższą i głębszą deplecję komórek B niż rytuksymab, będąc zdolnym do niszczenia komórek B w tkance limfatycznej oprócz krwi obwodowej, jak wykazano zarówno w modelach zwierzęcych, jak i u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową lub po przeszczepie nerki. Co istotne, obinutuzumab okazał się bardziej skuteczny niż rytuksymab w indukowaniu cytotoksyczności komórek B in-vitro, szczególnie w przypadku naiwnych (IgD+CD27-) i przełączonych (IgD-CD27+) komórek pamięci B. Jest to istotne klinicznie odkrycie, ponieważ wiadomo, że komórki pamięci B są związane z ryzykiem nawrotu po leczeniu rytuksymabem u dzieci z zespołem nerczycowym. Niedawne retrospektywne badanie u 41 dzieci [mediana (IQR) wieku: 10,6 (8,5-14,29) lat] ze steroidozależnym lub często nawracającym zespołem nerczycowym wykazało, że leczenie obinutuzumabem osiągnęło deplecję komórek B i utrzymaną remisję u 38 (93%) i 28 (68%) dzieci odpowiednio po 12 i 24 miesiącach od leczenia. Leczenie było bezpieczne i dobrze tolerowane. Ponadto wstępne dane wskazują, że leczenie obinutuzumabem może osiągnąć całkowitą lub częściową remisję zespołu nerczycowego u zdecydowanej większości dorosłych uczestników z błoniastym kłębuszkowym zapaleniem nerek opornym na różne leki immunosupresyjne, w tym rytuksymab, a nawet humanizowane przeciwciało anty-CD20 typu 1 ofatumumab lub przeciwciało anty-CD38 felzartamab (NCT05050214). Co istotne, leczenie obinutuzumabem osiągnęło deplecję komórek B i redukcję białkomoczu u wszystkich leczonych uczestników oraz utrzymującą się deplecję krążących przeciwciał anty-PLA2R u wszystkich uczestników z chorobą związaną z PLA2R, nawet podczas odnowy krążących komórek B (NCT05050214). Można przypuszczać, że obinutuzumab mógłby osiągnąć remisję idiopatycznego zespołu nerczycowego poprzez indukcję głębokiej i utrzymującej się deplecji komórek B, tym samym hamując produkcję autoprzeciwciał anty-podocytowych lub produkcję wciąż nieznanych nefritogennych mediatorów pochodzących z komórek B i autoprzeciwciał.

Zatem, czy leczenie obinutuzumabem może osiągnąć trwałą remisję również u dorosłych uczestników z wielokrotnie nawracającym, rytuksymab-zależnym zespołem nerczycowym, jak wcześniej donoszono u dzieci i jak już zaobserwowano u dorosłych uczestników z opornym błoniastym kłębuszkowym zapaleniem nerek (NCT05050214), oraz czy efekt ten jest związany z opóźnioną odnową przełączonych komórek pamięci B i pojawieniem się komórek B o fenotypie naiwnym, jak również z utrzymującą się redukcją lub deplecją krążących przeciwciał anty-podocytowych, jest warte zbadania.

Równolegle z oceną fenotypu odradzających się komórek B, będziemy oceniać poziomy surowicy czynnika aktywującego komórki B (BAFF). BAFF jest cytokiną, która organizuje obwodową tolerancję komórek B i promuje przeżycie autoreaktywnych komórek B wymykających się mechanizmom tolerancji centralnej. U uczestników z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy lub reumatoidalne zapalenie stawów, nawrót aktywności choroby po leczeniu rytuksymabem był związany z kompensacyjnym wzrostem poziomu czynnika aktywującego komórki B BAFF. Podwyższone poziomy BAFF w punkcie wyjścia lub podczas obserwacji mogą wyjaśniać oporność lub zależność od przeciwciał deplecyjnych anty-CD20 u uczestników z idiopatycznym zespołem nerczycowym.