奥滨尤妥珠单抗治疗成人利妥昔单抗依赖性肾病综合征 (OASIS)

这是一项多中心、开放标签、单臂II期临床试验，旨在评估奥滨尤妥珠单抗在多复发、利妥昔单抗依赖性激素敏感性肾病综合征成人患者中的安全性、疗效及免疫学效应。

奥滨尤妥珠单抗是一种糖基工程化的人源化II型抗CD20单克隆抗体，最初研发用于克服B细胞恶性肿瘤中的利妥昔单抗耐药性。 在动物模型及慢性淋巴细胞白血病或肾移植患者中均证实，奥滨尤妥珠单抗较利妥昔单抗能诱导更持久、更深入的B细胞清除，且能清除外周血以外淋巴组织中的B细胞。 值得注意的是，体外研究发现奥滨尤妥珠单抗在诱导B细胞毒性方面较利妥昔单抗更有效，尤其对幼稚（IgD+CD27-）和转换型（IgD-CD27+）记忆B细胞。 这一发现具有临床相关性，因为已知记忆B细胞与儿童肾病综合征患者利妥昔单抗治疗后复发风险相关。 近期一项针对41例激素依赖性/频繁复发肾病综合征儿童[中位年龄10.6（8.5-14.29）岁]的回顾性研究显示，奥滨尤妥珠单抗治疗分别在治疗后12个月和24个月使38例（93%）和28例（68%）患儿实现B细胞清除与持续缓解。 治疗安全性良好且耐受性佳。 此外，初步数据表明奥滨尤妥珠单抗治疗可使绝大多数对包括利妥昔单抗、甚至I型人源抗CD20抗体奥法木单抗或抗CD38抗体felzartamab在内的不同免疫抑制剂难治的膜性肾病成年患者实现肾病综合征的完全或部分缓解（NCT05050214）。 值得注意的是，奥滨尤妥珠单抗治疗使所有受试者均实现B细胞清除及蛋白尿减少，且在PLA2R相关疾病患者中即使循环B细胞恢复期间仍持续保持抗PLA2R抗体清除（NCT05050214）。 可以推测，奥滨尤妥珠单抗可能通过诱导深度持久的B细胞清除，进而抑制抗足细胞自身抗体或未知B细胞源性致肾炎介质及自身抗体的产生，从而实现特发性肾病综合征的缓解。

因此，奥滨尤妥珠单抗治疗能否如儿童患者报道及难治性膜性肾病成人患者观察结果（NCT05050214）那样，在多复发、利妥昔单抗依赖性肾病综合征成人患者中实现持续缓解，以及该效应是否与转换型记忆B细胞延迟复苏、幼稚表型B细胞出现、循环抗足细胞抗体持续减少或清除相关，值得深入研究。

在评估重建B细胞表型的同时，我们将检测B细胞活化因子（BAFF）的血清水平。 BAFF是一种协调B细胞外周耐受、促进逃避中枢耐受机制的自反应B细胞存活的细胞因子。 在系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫疾病患者中，利妥昔单抗治疗后疾病活动复发与B细胞活化因子BAFF水平的代偿性升高相关。 基线期或随访期间BAFF水平升高可能解释特发性肾病综合征患者对抗CD20耗竭抗体耐药或依赖的原因。