Obinutuzumabi aikuisten rituksimabiin riippuvaisessa nefroottisessa oireyhtymässä (OASIS)
Obinutuzumabilääkitys aikuisten usein uusiutuvassa ja rituksimabiin riippuvaisessa idiopaattisessa nefroottisessa oireyhtymässä: täysin akateeminen, yksihaarainen, avoin, prospektiivinen interventiotutkimus
Tämä on monikeskuksinen, avoimen seulan, yksihaarainen vaiheen II kliininen tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida obinutuzumabin turvallisuutta, tehoa ja immunologisia vaikutuksia aikuisilla potilailla, joilla on moninkertaisesti uusiutuva, rituksimabiin riippuvainen steroidiherkkä nefroottinen oireyhtymä.
Obinutuzumab on glykoinsinöörity, humanisoitu tyypin II anti-CD20-monoklonaalinen vasta-aine, joka kehitettiin alun perin voittamaan rituksimabin resistenssi B-solumuodoissa. Obinutuzumab aiheutti pidemmän ja syvemmän B-solun vähenemisen kuin rituksimab, kykenevän vähentämään B-soluja imusolukossa muun kuin verenkierrossa, kuten on osoitettu sekä eläinmalleissa että potilailla, joilla on krooninen lymfaattinen leukemia tai munuaissiirto. Huomionarvoista on, että obinutuzumab todettiin tehokkaammaksi kuin rituksimab indusoimaan B-solun sytotoksisuutta in-vitro, erityisesti naiiveilla (IgD+CD27-) ja vaihtuneilla (IgD-CD27+) muisti-B-soluilla. Tämä on kliinisesti merkittävä löydös, koska muisti-B-solut tiedetään liittyvän uusiutumisriskiin rituksimab-hoidon jälkeen lapsilla, joilla on nefroottinen oireyhtymä. Tuore retrospektiivinen tutkimus 41 lapsella [mediaani (IQR) ikä: 10,6 (8,5-14,29) vuotta], joilla oli steroidiriippuvainen tai usein uusiutuva nefroottinen oireyhtymä, osoitti, että obinutuzumab-hoito saavutti B-solun vähenemisen ja pysyvän remissioon 38 (93 %) ja 28 (68 %) lapsella 12 ja 24 kuukautta hoidon jälkeen. Hoito oli turvallinen ja hyvin siedetty. Lisäksi alustavat tiedot osoittavat, että obinutuzumab-hoito voi saavuttaa täydellisen tai osittaisen remission nefroottisesta oireyhtymästä suurimmassa osassa aikuisia osallistujia, joilla on kalvomainen nefropatia, joka on vastustuskykyinen erilaisille immunosuppressiivisille lääkkeille, mukaan lukien rituksimab, ja jopa ihmisen tyypin 1 anti-CD20-vasta-aine ofatumumab tai anti-CD38-vasta-aine felzartamab (NCT05050214). Huomionarvoista on, että obinutuzumab-hoito saavutti B-solun vähenemisen ja proteinurian vähenemisen kaikilla hoidetuilla osallistujilla ja pysyvän kiertävän anti-PLA2R-vasta-aineen vähenemisen kaikilla osallistujilla, joilla oli PLA2R-liittyvä tauti, jopa kiertävien B-solujen toipumisen aikana (NCT05050214). Kuviteltavissa obinutuzumab voisi saavuttaa idiopaattisen nefroottisen oireyhtymän remission aiheuttamalla syvän ja pitkäkestoisen B-solun vähenemisen, estäen siten anti-podosyytti-autovasta-aineiden tuotannon tai vielä tuntemattomien B-soluperäisten nefriittisten välittäjäaineiden ja autovasta-aineiden tuotannon.
Siten, onko obinutuzumab-hoito saavuttava pysyvän remission myös aikuisilla osallistujilla, joilla on moninkertaisesti uusiutuva, rituksimabiin riippuvainen nefroottinen oireyhtymä, kuten aiemmin raportoitiin lapsilla, ja kuten on jo havaittu aikuisilla osallistujilla, joilla on vastahakoinen kalvomainen nefropatia (NCT05050214), ja onko tämä vaikutus yhteydessä viivästyneeseen vaihtuneiden muisti-B-solujen toipumiseen ja naiivin fenotyypin B-solujen ilmaantumiseen sekä kiertävien anti-podosyytti-vasta-aineiden pysyvään vähenemiseen tai häviämiseen, on tutkimisen arvoista.
Rinnakkain uudelleenpopuloituvien B-solujen fenotyypin arvioinnin kanssa arvioimme seerumin B-solun aktivointitekijän (BAFF) tasoja. BAFF on sytokiini, joka järjestää B-solujen perifeerisen toleranssin ja edistää autoreaktiivisten B-solujen selviytymistä, jotka pakenevat keskeisiä toleranssimekanismeja. Osallistujilla, joilla on autoimmuunitauteja, kuten systeeminen lupus erythematosus tai reumaatoidi artriitti, taudin aktiivisuuden uusiutuminen rituksimab-hoidon jälkeen on liitetty kompensatoriseen B-solun aktivointitekijä BAFF-tasojen nousuun. Kohonneet BAFF-tasot lähtötilanteessa tai seurannan aikana voivat selittää resistenssin tai riippuvuuden anti-CD20-vähentäviin vasta-aineisiin osallistujilla, joilla on idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Noin 50 % steroidiherkästä nefroottista oireyhtymää sairastavista lapsista tulee steroidiriippuvaisia tai kärsii usein relapsista. Nämä potilaat saattavat tarvita pitkäaikaista steroidi- ja immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä vuosien ajan estääkseen tai hoidaakseen relapsit, joskus aikuisiän yli. Rituksimabin, ensimmäisen sukupolven anti-CD20-monoklonaalisen vasta-aineen, on raportoitu olevan turvallinen ja tehokas useimmissa näistä tapauksista. Havaitsimme, että rituksimab esti nefroottisen oireyhtymän relapsit noin 50 % potilaista ja kokonaisuudessaan verrattuna ennen hoitoa vähensi relapsien ilmaantuvuutta nelinkertaisesti ja vähensi steroidihoidon tarvetta estääkseen ja hoidaakseen sairauden uusiutumisia sekä lapsilla että aikuisilla, joilla on moninkertaisesti relapsoiva, steroidiriippuvainen idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä. Havaittu, että hoidon vaikutus oli riippumaton taustalla olevasta patologiasta (minimaalimuutostauti, fokaalinen ja segmentaalinen glomeruloskleroosi tai mesangiaalinen glomerulonefriitti), viittasi siihen, että kaikissa tapauksissa sairaus saattaa olla vasta-ainevälitteinen ja vaste rituksimabiin saattaa välittyä nefritogeenisten autoantivasta-aineiden poistamisen kautta, kuten aiemmin on havaittu PLA2R:ään liittyvää primaarista membraanista nefropatiaa sairastavilla potilailla, joita hoidettiin rituksimabilla. Myöhemmät tutkimukset havaitsivat, että antipodotsyytivasta-aineetA-B, erityisesti antinefriinivasta-aineet, saattavat olla tärkeässä patogeenisessa roolissa minimaalimuutostaudin sekä fokaalisen ja segmentaalisen glomeruloskleroosin nefroottisessa oireyhtymässä. Oletettavasti ainakin joissakin tapauksissa anti-CD20-monoklonaalisen vasta-aineen hoito saattaa saavuttaa sairauden remission estämällä näiden nefritogeenisten vasta-aineiden tuotantoa autoreaktiivisista B-soluklooneista.
Riippumatta taustalla olevista patogeneettisista mekanismeista, useimmat potilaat kärsivät relapsista B-solujen toipumisen jälkeen, ja jotkut potilaat eivät saavuta B-solujen poistoa tai kärsivät relapsista perifeerisen B-solujen poiston aikana. Lisäksi jopa 30 % rituksimabilla hoidetuista potilaista kehittää rituksimabin vastaisia lääkevastavasta-aineita, mikä saattaa johtaa lääkeintoleranssiin ja/tai estoon, jos potilas saa lisää rituksimab-hoitokursseja.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Matias Trillini, M.D.
- Puhelinnumero: +39 035 4535 411
- Sähköposti: matias.trillini@marionegri.it
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Piero L Ruggenenti, M.D.
- Puhelinnumero: +390352673814
- Sähköposti: pruggenenti@asst-pg23.it
Opiskelupaikat
-
-
BG
-
Ranica, BG, Italia, 24020
- Clinical Research Centre for Rare Diseases Aldo e Cele Daccò
-
Ottaa yhteyttä:
- Matias Trillini, MD
- Puhelinnumero: +39 035 4535 411
- Sähköposti: matias.trillini@marionegri.it
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osallistumiskriteerit:
- Aikuisikä (≥18 vuotta)
Rituksimabiin riippuvainen idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä määritellään ja vahvistetaan seuraavasti:
- Viimeaikaisen (viimeisten 5 vuoden aikana) diagnoosimuutaman saatavuus MCD:n, FSGS:n tai IgM-glomerulonefriitin diagnoosivahvistukseksi ja kroonisten muutosten vakavuuden kvantifiointiin
- Aikaisempi historia monirelapsivasta, steroidiriippuvaisesta nefroottisesta oireyhtymästä
- Aikaisempi historia (ennen profylaktisen protokollan aloittamista) nefroottisen oireyhtymän relapsista alkuperäisen täydellisen tai osittaisen remission jälkeen ja myöhempi steroidilla saavutettu remission
- Nefroottisen oireyhtymän relapsi 12 kuukauden kuluessa rituksimabi-profylaktisen hoidon keskeyttämisestä, määriteltynä proteiinipitoisuuden nousuna >3,5g/24h P/C>3500 mg/g yhdessä seerumialbumiinin <3,5 g/dl kanssa
- Arvioitu GFR CKD-Epi kreatiiniyhtälöllä (2021) ≥30 ml/min/1,73 m2
- Kyky ymmärtää ja antaa pätevä kirjallinen suostumus tutkimukseen Helsingin julistuksen ja hyvän kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti
- Tehokkaan ehkäisyn noudattaminen keskeytyksettä 28 päivää ennen hoidon alkamista aina 18 kuukauteen hoidon keskeyttämisen jälkeen, suostumus siihen, ettei luovuta siemennestettä hoidon aikana ja 18 kuukautta keskeyttämisen jälkeen (jos osallistuja on mies). Lisäksi naisia tulee neuvota lopettamaan imetys obinutsumabihoidon aikana ja 18 kuukautta viimeisen Obinutsumabi-annoksen jälkeen. (Katso liitteenä olevat CTFG:n vuoden 2014 "Suositukset ehkäisystä ja raskaudentestauksesta kliinisissä tutkimuksissa"). Jokainen naispuolinen osallistuja käy läpi raskaudentestin tutkimuksen aikana kiinteinä aikoina.
Erotuskriteerit:
Samanaikaiset kliiniset tilat, jotka voisivat vaarantaa hoidon/havainnointijakson suorittamisen ja/tai hämärtää tulkintaa, mukaan lukien:
- Aktiivinen tai äskettäinen (< 5 vuotta ennen osallistumista) syöpähistoria.
- Muut aktiiviset systemaattiset immuunitaudit, jotka edellyttävät samanaikaista hoitoa steroideilla tai millä tahansa muulla immunosupressiivisella aineella
- Vaikea/epävakaa sydämen vajaatoiminta, joka edellyttää sairaalahoitoa tai lääkehoidon muutoksia
- Refraktori vaikea hypertensio (RR >180/100 mmHg optimoidusta lääkehoidosta huolimatta vähintään kolmella verenpainetta alentavalla lääkkeellä)
- Tunnettu HI-virusinfektio
- Osallistujat, joilla on aiempi hepatiitti B -virusinfektio (seropositiivisia anti-HBcAb:lle), jotka suunnittelevat rokottamista elävillä virusrokotteilla
- Aktiiviset bakteeri-, virus- ja/tai sieni-infektiot.
- Päihde- tai alkoholiriippuvuus
- Raskaus, imetys tai aie tulla raskaaksi ennen tai tutkimusjakson aikana tai 18 kuukauteen viimeisestä tutkimushoitoannoksesta
- Aike luovuttaa munasoluja tai siemennestettä saman ajanjakson aikana.
- Hedelmällisyysikä ilman erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä CTFG:n vuoden 2020 suositusten mukaisesti ehkäisystä ja raskaudentestauksesta kliinisissä tutkimuksissa (https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01About_HMA/Working_Groups/CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf)
- Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeen vaikuttavaa ainetta tai sen apuaineita kohtaan
- Kyvyttömyys ymmärtää täysin tutkimukseen osallistumiseen liittyviä mahdollisia riskejä ja hyötyjä
- Osallistuminen toiseen interventionaaliseen kliiniseen tutkimukseen tutkittavalla tuotteella edellisen kuukauden aikana ennen osallistumista
- Mikä tahansa muu vakava sairaus, hallitsematon samanaikainen sairaus tai laboratorioepänormaalisuus, joka tutkijan harkinnan mukaan muodostaisi liian suuren riskin ennenaikaisesta keskeyttämisestä tutkimuksesta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Obinutuzumab
Yksi 40 ml:n konsentraattipullo sisältää 1000 mg obinutuzumabia, mikä vastaa 25 mg/ml pitoisuutta ennen laimennusta.
Infuusionesteen konsentraatti.
|
Kun remissio on saavutettu, premedikaatio 1000 mg parasetamolia per os -annoksella ja 10 mg klorfeniamiinin sekä 80 mg metyyliprednisolonin laskimonsisäinen infuusio suoritetaan tapauskohtaisesti. Tämän jälkeen 1000 mg obinutuzumabi-liuosta, laimennettuna 250 ml:n fysiologisessa suolaliuoksessa, infusoidaan alkuvauhdilla 50 mg/tunti.
Joka 30 minuutin välein, mikäli haittareaktioita ei esiinny, infuusionopeutta lisätään 50 mg/tunti korkeintaan 400 mg/tunti -nopeuteen saakka.
Vitaalimerkkejä seurataan ennen infuusiota, 15 minuutin välein infuusion aikana, infuusion päätyttyä ja sitten tunnin välein infuusion loppuun saakka.
Osallistujia seurataan neljä tuntia lääkeannoksen suorittamisen jälkeen, minkä jälkeen heidät kotiutetaan.
Tämän jälkeen 1000 mg obinutuzumabi-liuosta, laimennettuna 250 ml:n fysiologisessa suolaliuoksessa, infusoidaan uudelleen kahden ja neljän viikon kuluttua ensimmäisestä infuusiosta.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tautiin uusiutumatta selvinneiden osallistujien määrä
Aikaikkuna: Seuraavista käynneistä 2, 3, 6, 9 ja 12 kuukautta ensimmäisen lääkeinfuusion jälkeen.
|
Osallistujien määrä, jotka ovat relapsivapaita 12 kuukautta Obinutuzumab-hoidon jälkeen
|
Seuraavista käynneistä 2, 3, 6, 9 ja 12 kuukautta ensimmäisen lääkeinfuusion jälkeen.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Opintojohtaja: Giuseppe L Remuzzi, M.D., Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- OASIS
- 2025-523306-33-00 (Ctis)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .