Obinutuzumab bij volwassenen met rituximab-afhankelijk nefrotisch syndroom (OASIS)
Obinutuzumab-behandeling bij vaak terugkerend en rituximab-afhankelijk idiopathisch nefrotisch syndroom bij volwassenen: een volledig academische, single-arm, open, prospectieve, interventiestudie
Dit is een multicenter, open-label, single-arm fase II klinische studie die is ontworpen om de veiligheid, werkzaamheid en immunologische effecten van obinutuzumab te evalueren bij volwassen patiënten met multi-recidiverende, rituximab-afhankelijke steroïdgevoelige NS.
Obinutuzumab is een geglycodeerd, gehumaniseerd type II anti-CD20 monoklonaal antilichaam dat oorspronkelijk is ontwikkeld om rituximab-resistentie in B-celmaligniteiten te overwinnen. Obinutuzumab induceerde een langere en diepere B-celdepletie dan rituximab, omdat het in staat is B-cellen in lymfoïd weefsel anders dan perifeer bloed te depleteren, zoals aangetoond in zowel diermodellen als patiënten met chronische lymfatische leukemie of niertransplantatie. Opmerkelijk is dat obinutuzumab efficiënter bleek te zijn dan rituximab bij het induceren van B-celcytotoxiciteit in vitro, vooral op naïeve (IgD+CD27-) en geswitchte (IgD-CD27+) geheugen-B-cellen. Dit is een klinisch relevante bevinding, omdat bekend is dat geheugen-B-cellen geassocieerd zijn met het risico op terugval na rituximab-behandeling bij kinderen met nefrotisch syndroom. Een recent retrospectief onderzoek bij 41 kinderen [mediane (IQR) leeftijd: 10,6 (8,5-14,29) jaren] met steroïdafhankelijk of frequent recidiverend nefrotisch syndroom toonde aan dat behandeling met obinutuzumab B-celdepletie en aanhoudende remissie bereikte bij respectievelijk 38 (93%) en 28 (68%) kinderen 12 en 24 maanden na behandeling. De behandeling was veilig en goed verdragen. Bovendien geven voorlopige gegevens aan dat obinutuzumab-behandeling volledige of gedeeltelijke remissie van het nefrotisch syndroom kan bereiken bij de overgrote meerderheid van volwassen deelnemers met membranoproliferatieve nefropathie die refractair is voor verschillende immunosuppressiva, inclusief rituximab, en zelfs het humane type 1 anti-CD20 antilichaam ofatumumab of het anti-CD38 antilichaam felzartamab (NCT05050214). Opmerkelijk is dat obinutuzumab-behandeling B-celdepletie en proteïnuriereductie bereikte bij alle behandelde deelnemers en aanhoudende circulerende anti-PLA2R antilichaamdepletie bij alle deelnemers met PLA2R-gerelateerde ziekte, zelfs tijdens het herstel van circulerende B-cellen (NCT05050214). Aannemelijk is dat obinutuzumab remissie van idiopathisch nefrotisch syndroom zou kunnen bereiken door het induceren van diepe en aanhoudende B-celdepletie, waardoor de productie van anti-podocyte autoantilichamen of de productie van nog onbekende B-cel-afgeleide nefritogene mediatoren en autoantilichamen wordt geremd.
Dus of obinutuzumab-behandeling ook aanhoudende remissie kan bereiken bij volwassen deelnemers met multi-recidiverende, rituximab-afhankelijke nefrotisch syndroom, zoals eerder gerapporteerd bij kinderen, en zoals reeds waargenomen bij volwassen deelnemers met refractaire membranoproliferatieve nefropathie (NCT05050214), en of dit effect geassocieerd is met vertraagd herstel van geswitchte geheugen-B-cellen en opkomst van B-cellen met een naïef fenotype evenals aanhoudende reductie of depletie van circulerende anti-podocyte antilichamen is het onderzoeken waard.
Parallel aan de evaluatie van het fenotype van repopulerende B-cellen, zullen we de serumspiegels van de B-celactiverende factor (BAFF) evalueren. BAFF is een cytokine dat de perifere tolerantie van B-cellen coördineert en de overleving van autoreactieve B-cellen die centrale tolerantiemechanismen ontwijken, bevordert. Bij deelnemers met auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematosus of reumatoïde artritis, is de terugval van ziekteactiviteit na rituximab-behandeling geassocieerd met compensatoire verhoging van de B-celactiverende factor BAFF-spiegels. Verhoogde BAFF-spiegels bij baseline of tijdens de follow-up kunnen de resistentie of afhankelijkheid van anti-CD20 depleterende antilichamen verklaren bij deelnemers met idiopathisch nefrotisch syndroom.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Ongeveer 50% van de kinderen met steroïdgevoelig nefrotisch syndroom wordt steroïdafhankelijk of kent frequente recidieven. Deze patiënten kunnen jarenlang langdurige blootstelling aan steroïden en immunosuppressiva nodig hebben om recidieven te voorkomen of te behandelen, soms tot in de volwassen leeftijd. Het gebruik van rituximab, een eerste generatie anti-CD20 monoklonaal antilichaam, blijkt in de meeste van deze gevallen veilig en effectief te zijn. We ontdekten dat rituximab recidieven van het nefrotisch syndroom voorkwam bij ongeveer 50% van de patiënten en, over het geheel genomen, vergeleken met de pre-behandelingsperiode, de incidentie van recidieven met vier keer verminderde en de behoefte aan steroïdtherapie verminderde om ziekteherhalingen te voorkomen en te behandelen bij zowel kinderen als volwassenen met multi-recidiverend, steroïdafhankelijk idiopathisch nefrotisch syndroom. De bevinding dat het behandelingseffect onafhankelijk was van de onderliggende pathologie (minimal change disease, focale en segmentale glomerulosclerose of mesangiale glomerulonefritis) suggereerde dat de ziekte in alle gevallen antilichaam-gemedieerd zou kunnen zijn en de respons op rituximab gemedieerd zou kunnen worden door depletie van nefritogene auto-antilichamen, zoals eerder waargenomen bij patiënten met PLA2R-gerelateerde primaire membranieuze nefropathie behandeld met rituximab. Latere studies vonden dat anti-podocyten antilichamenA-B, met name anti-nephrine antilichamen, een cruciale pathogenetische rol zouden kunnen spelen in het nefrotisch syndroom van minimal change disease evenals van focale en segmentale glomerulosclerose. Aannemelijk is dat, tenminste in sommige gevallen, anti-CD20 mAb-therapie ziekte-remissie kan bereiken door de productie van deze nefritogene antilichamen door autoreactieve B-celklonen te remmen.
Onafhankelijk van de onderliggende pathogenetische mechanismen, krijgen de meeste patiënten een recidief na B-celherstel, en sommige patiënten bereiken geen B-celdepletie of krijgen een recidief tijdens perifere B-celdepletie. Bovendien ontwikkelt tot 30% van de met rituximab behandelde patiënten antimiddelantilichamen tegen rituximab, wat kan leiden tot geneesmiddelintolerantie en/of remming als de patiënt verdere kuren met rituximab krijgt.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Matias Trillini, M.D.
- Telefoonnummer: +39 035 4535 411
- E-mail: matias.trillini@marionegri.it
Studie Contact Back-up
- Naam: Piero L Ruggenenti, M.D.
- Telefoonnummer: +390352673814
- E-mail: pruggenenti@asst-pg23.it
Studie Locaties
-
-
BG
-
Ranica, BG, Italië, 24020
- Clinical Research Centre for Rare Diseases Aldo e Cele Daccò
-
Contact:
- Matias Trillini, MD
- Telefoonnummer: +39 035 4535 411
- E-mail: matias.trillini@marionegri.it
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Volwassen leeftijd (≥18 jaar)
Rituximab-afhankelijk idiopathisch nefrotisch syndroom is gedefinieerd en bevestigd als:
- Beschikbaarheid van een recente (afgelopen 5 jaar) diagnostische nierbiopsie om de diagnose MCD, FSGS of IgM-glomerulonefritis te bevestigen en de ernst van chronische veranderingen te kwantificeren
- Eerdere voorgeschiedenis van multi-recidiverend, steroïdafhankelijk nefrotisch syndroom
- Eerdere voorgeschiedenis (voor aanvang van het profylactische protocol) van recidief van het nefrotisch syndroom na initiële volledige of partiële remissie en verdere remissie bereikt met steroïden
- Recidief van het nefrotisch syndroom binnen 12 maanden na stopzetting van rituximab profylactische behandeling gedefinieerd als eiwitstijging tot >3,5g/24H P/C>3500 mg/g samen met serumalbumine <3,5 g/dl
- Geschatte GFR volgens de CKD-Epi creatinine-vergelijking (2021) ≥30 ml/min/1,73 m2
- Vermogen om een geldige schriftelijke toestemming voor de studie te begrijpen en te verstrekken volgens de richtlijnen van de Verklaring van Helsinki en Good Clinical Practice
- Naleving van een effectieve anticonceptie zonder onderbreking, vanaf 28 dagen voor aanvang van de behandeling tot 18 maanden na stopzetting van de behandeling, instemming om geen sperma te doneren tijdens de behandeling en gedurende 18 maanden na stopzetting (indien de deelnemer mannelijk is). Bovendien moeten vrouwen worden geadviseerd om te stoppen met borstvoeding tijdens obinutuzumab-therapie en gedurende 18 maanden na de laatste dosis Obinutuzumab. (Zie de bijgevoegde 2014 CTFG "Aanbevelingen met betrekking tot anticonceptie en zwangerschapstesten in klinische onderzoeken"). Elke vrouwelijke deelnemer zal tijdens de studie op vaste tijdstippen een zwangerschapstest ondergaan.
Exclusiecriteria:
Gelijktijdigheid van klinische aandoeningen die de voltooiing van de behandelings-/observatieperiode in gevaar kunnen brengen en/of de gegevensinterpretatie kunnen verstoren, waaronder:
- Actieve of recente (< 5 jaar voor inclusie) voorgeschiedenis van maligniteit.
- Andere actieve systemische immuunziekten die gelijktijdige behandeling met steroïden of enig ander immunosuppressivum vereisen
- Ernstig/instabiel hartfalen dat ziekenhuisopname of wijzigingen in farmacologische therapie vereist
- Refractaire ernstige hypertensie (bloeddruk >180/100 mmHg ondanks geoptimaliseerde farmacologische behandeling met ten minste drie bloeddrukverlagende medicijnen)
- Bekende hiv-infectie
- Deelnemers met eerdere hepatitis B-virusinfectie (seropositief voor anti-HBcAb), die een vaccinatie met levende virusvaccins plannen
- Actieve bacteriële, virale en/of schimmelinfecties.
- Drugs- of alcoholmisbruik
- Zwangerschap, lactatie, of voornemen om zwanger te worden voor of tijdens de studieduur, of tot 18 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling
- Voornemen om eicellen of sperma te doneren gedurende dezelfde periode.
- Vruchtbaarheid zonder hoogeffectieve anticonceptiemethoden volgens de 2020 CTFG Aanbevelingen met betrekking tot anticonceptie en zwangerschapstesten in klinische onderzoeken (https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01About_HMA/Working_Groups/CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf)
- Bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
- Onvermogen om de potentiële risico's en voordelen met betrekking tot studiedeelname volledig te begrijpen
- Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct in de afgelopen maand voor inclusie
- Elke andere ernstige medische aandoening, ongecontroleerde bijkomende ziekte of laboratoriumafwijking die, volgens het oordeel van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico zou vormen op vroegtijdige beëindiging van de studie.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Obinutuzumab
Eén flesje van 40 mL concentraat bevat 1000 mg Obinutuzumab, wat overeenkomt met een concentratie vóór verdunning van 25 mg/mL.
Concentraat voor oplossing voor infusie.
|
Na het bereiken van remissieinductie zal premedicatie met 1000 mg paracetamol per os en intraveneuze infusie van 10 mg chlorfenamine en 80 mg methylprednisolon geval per geval worden uitgevoerd. Vervolgens wordt 1000 mg obinutuzumab verdund in 250 mL normale zoutoplossing geïnfuseerd met een aanvankelijke snelheid van 50 mg/uur.
Na elke 30 minuten, mits er geen bijwerkingen optreden, wordt de infusiesnelheid verhoogd met 50 mg/uur tot een maximale snelheid van 400 mg/uur.
Vitale functies worden gecontroleerd vóór de infusie, elke 15 minuten tijdens de infusie, na voltooiing van de infusie en vervolgens elk uur tot het einde van de infusie.
Deelnemers worden vier uur na voltooiing van de medicijntoediening gecontroleerd en worden daarna ontslagen.
Vervolgens wordt 1000 mg obinutuzumab verdund in 250 mL normale zoutoplossing opnieuw geïnfuseerd twee en vier weken na de eerste infusie.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers zonder terugval
Tijdsspanne: Opvolgbezoeken, op maanden 2, 3, 6, 9, 12 na de eerste geneesmiddelinfusie.
|
Aantal deelnemers dat 12 maanden na behandeling met Obinutuzumab recidiefvrij blijft
|
Opvolgbezoeken, op maanden 2, 3, 6, 9, 12 na de eerste geneesmiddelinfusie.
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Studie directeur: Giuseppe L Remuzzi, M.D., Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- OASIS
- 2025-523306-33-00 (Ctis)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .