Obinutuzumab u dospělých s rituximab-dependentním nefrotickým syndromem (OASIS)

Toto je multicentrická, otevřená, jednoramenná klinická studie fáze II, navržená k vyhodnocení bezpečnosti, účinnosti a imunologických účinků obinutuzumabu u dospělých pacientů s mnohočetně relabujícím, rituximab-dependentním steroid-senzitivním NS.

Obinutuzumab je glykoinženýrsky upravená, humanizovaná protilátka typu II proti CD20, která byla původně vyvinuta k překonání rezistence na rituximab u B-buněčných malignit. Obinutuzumab vyvolává delší a hlubší depleci B buněk než rituximab, protože je schopen depletovat B buňky v lymfatické tkáni mimo periferní krev, jak bylo prokázáno jak v animálních modelech, tak u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií nebo transplantací ledvin. Je pozoruhodné, že obinutuzumab byl shledán účinnějším než rituximab při indukci B-buněčné cytotoxicity in-vitro, zejména na naivních (IgD+CD27-) a přepnutých (IgD-CD27+) paměťových B buňkách. Toto je klinicky relevantní zjištění, protože je známo, že paměťové B buňky jsou spojeny s rizikem relapsu po léčbě rituximabem u dětí s nefrotickým syndromem. Nedávná retrospektivní studie u 41 dětí [medián (IQR) věku: 10,6 (8,5-14,29) let] se steroid-dependentním nebo často relabujícím nefrotickým syndromem ukázala, že léčba obinutuzumabem dosáhla deplece B buněk a trvalé remise u 38 (93 %) a 28 (68 %) dětí po 12 a 24 měsících od léčby. Léčba byla bezpečná a dobře tolerovaná. Navíc předběžné údaje naznačují, že léčba obinutuzumabem může dosáhnout úplné nebo částečné remise nefrotického syndromu u velké většiny dospělých účastníků s membranózní nefropatií refrakterní na různá imunosupresivní léčiva včetně rituximabu, a dokonce i na humanizovanou protilátku typu 1 proti CD20 ofatumumab nebo protilátku proti CD38 felzartamab (NCT05050214). Pozoruhodné je, že léčba obinutuzumabem dosáhla deplece B buněk a snížení proteinurie u všech léčených účastníků a perzistentní deplece cirkulujících protilátek proti PLA2R u všech účastníků s onemocněním souvisejícím s PLA2R, dokonce i během obnovy cirkulujících B buněk (NCT05050214). Lze předpokládat, že obinutuzumab by mohl dosáhnout remise idiopatického nefrotického syndromu indukcí hluboké a trvalé deplece B buněk, čímž by inhiboval produkci autoprotilátek proti podocytům nebo produkci dosud neznámých B-buněčných nefritogenních mediátorů a autoprotilátek.

Otázkou tedy je, zda léčba obinutuzumabem může dosáhnout perzistentní remise také u dospělých účastníků s mnohočetně relabujícím, rituximab-dependentním nefrotickým syndromem, jak bylo dříve hlášeno u dětí, a jak již bylo pozorováno u dospělých účastníků s refrakterní membranózní nefropatií (NCT05050214), a zda je tento účinek spojen s opožděnou obnovou přepnutých paměťových B buněk a výskytem B buněk s naivním fenotypem, stejně jako s trvalým snížením nebo deplecí cirkulujících protilátek proti podocytům, což stojí za prozkoumání.

Současně s hodnocením fenotypu rekonstituujících se B buněk budeme hodnotit sérové hladiny B-buněčného aktivačního faktoru (BAFF). BAFF je cytokin, který řídí periferní toleranci B buněk a podporuje přežívání autoreaktivních B buněk unikajících centrálním tolerančním mechanismům. U účastníků s autoimunitními onemocněními, jako je systémový lupus erythematodes nebo revmatoidní artritida, byl relaps onemocnění po léčbě rituximabem spojen s kompenzačním zvýšením hladin B-buněčného aktivačního faktoru BAFF. Zvýšené hladiny BAFF výchozí nebo během sledování mohou vysvětlit rezistenci nebo závislost na anti-CD20 deplečních protilátkách u účastníků s idiopatickým nefrotickým syndromem.