Обинутузумаб при ренально-зависимом нефротическом синдроме у взрослых (OASIS)

Это многоцентровое, открытое, однорукое исследование II фазы, предназначенное для оценки безопасности, эффективности и иммунологических эффектов обинутузумаба у взрослых пациентов с мультирецидивирующим, ритуксимаб-зависимым стероид-чувствительным НС.

Обинутузумаб представляет собой гликоинженерное гуманизированное моноклональное антитело II типа против CD20, изначально разработанное для преодоления резистентности к ритуксимабу при В-клеточных злокачественных новообразованиях. Обинутузумаб вызывал более длительное и глубокое истощение В-клеток по сравнению с ритуксимабом, будучи способным истощать В-клетки в лимфоидной ткани помимо периферической крови, как показано как на животных моделях, так и у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или трансплантацией почки. Примечательно, что обинутузумаб оказался более эффективным, чем ритуксимаб, в индукции В-клеточной цитотоксичности in vitro, особенно в отношении наивных (IgD+CD27-) и переключенных (IgD-CD27+) В-клеток памяти. Это клинически значимое открытие, поскольку известно, что В-клетки памяти связаны с риском рецидива после лечения ритуксимабом у детей с нефротическим синдромом. Недавнее ретроспективное исследование с участием 41 ребенка [медиана (IQR) возраста: 10,6 (8,5–14,29) лет] со стероид-зависимым или часто рецидивирующим нефротическим синдромом показало, что лечение обинутузумабом привело к истощению В-клеток и устойчивой ремиссии у 38 (93%) и 28 (68%) детей через 12 и 24 месяца после лечения соответственно. Лечение было безопасным и хорошо переносимым. Более того, предварительные данные указывают на то, что лечение обинутузумабом может достичь полной или частичной ремиссии нефротического синдрома у подавляющего большинства взрослых участников с мембранозной нефропатией, рефрактерной к различным иммуносупрессивным препаратам, включая ритуксимаб, и даже гуманизированное анти-CD20 антитело I типа офатумумаб или анти-CD38 антитело фельзартамаб (NCT05050214). Примечательно, что лечение обинутузумабом привело к истощению В-клеток и снижению протеинурии у всех пролеченных участников и к стойкому истощению циркулирующих анти-PLA2R антител у всех участников с PLA2R-ассоциированным заболеванием, даже во время восстановления циркулирующих В-клеток (NCT05050214). Предположительно, обинутузумаб может достичь ремиссии идиопатического нефротического синдрома, вызывая глубокое и устойчивое истощение В-клеток, тем самым ингибируя продукцию антиподоцитарных аутоантител или продукцию все еще неизвестных В-клеточных нефритогенных медиаторов и аутоантител.

Таким образом, заслуживает изучения вопрос о том, может ли лечение обинутузумабом достичь стойкой ремиссии также у взрослых участников с мультирецидивирующим, ритуксимаб-зависимым нефротическим синдромом, как ранее сообщалось у детей, и как уже наблюдалось у взрослых участников с рефрактерной мембранозной нефропатией (NCT05050214), и связано ли это действие с отсроченным восстановлением переключенных В-клеток памяти и появлением В-клеток с наивным фенотипом, а также с устойчивым снижением или истощением циркулирующих антиподоцитарных антител.

Параллельно с оценкой фенотипа репопулирующих В-клеток мы будем оценивать уровни В-клеточного активирующего фактора (BAFF) в сыворотке. BAFF — это цитокин, который регулирует периферическую толерантность В-клеток и способствует выживанию аутореактивных В-клеток, ускользающих от механизмов центральной толерантности. У участников с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка или ревматоидный артрит, рецидив активности заболевания после лечения ритуксимабом был связан с компенсаторным повышением уровней В-клеточного активирующего фактора BAFF. Повышенные уровни BAFF на исходном уровне или во время наблюдения могут объяснять резистентность или зависимость от истощающих анти-CD20 антител у участников с идиопатическим нефротическим синдромом.