Obinutuzumab en el Síndrome Nefrótico Dependiente de Rituximab en Adultos (OASIS)
Tratamiento con Obinutuzumab en el Síndrome Nefrótico Idiopático Frecuentemente Recurrente y Dependiente de Rituximab en Adultos: un Ensayo de Intervención Académico, Unibrazo, Abierto, Prospectivo y Completamente Académico
Este es un ensayo clínico multicéntrico, abierto, de brazo único en fase II diseñado para evaluar la seguridad, eficacia y efectos inmunológicos de obinutuzumab en pacientes adultos con síndrome nefrótico esteroide-sensible multirrecidivante y dependiente de rituximab.
Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 de tipo II humanizado y glicoingenierizado que se desarrolló inicialmente para superar la resistencia al rituximab en neoplasias de células B. Obinutuzumab indujo una depleción de células B más prolongada y profunda que el rituximab, siendo capaz de eliminar células B en tejido linfoide además de en sangre periférica, como se ha demostrado tanto en modelos animales como en pacientes con leucemia linfocítica crónica o trasplante renal. Cabe destacar que obinutuzumab resultó ser más eficiente que rituximab para inducir citotoxicidad de células B in vitro, especialmente en células B de memoria vírgenes (IgD+CD27-) y conmutadas (IgD-CD27+). Este es un hallazgo clínicamente relevante, porque se sabe que las células B de memoria están asociadas con el riesgo de recaída después del tratamiento con rituximab en niños con síndrome nefrótico. Un estudio retrospectivo reciente en 41 niños [edad mediana (RIC): 10,6 (8,5-14,29) años] con síndrome nefrótico esteroide-dependiente o de recaídas frecuentes, mostró que el tratamiento con obinutuzumab logró depleción de células B y remisión sostenida en 38 (93%) y 28 (68%) niños a los 12 y 24 meses después del tratamiento, respectivamente. El tratamiento fue seguro y bien tolerado. Además, datos preliminares indican que el tratamiento con obinutuzumab puede lograr remisión completa o parcial del síndrome nefrótico en la gran mayoría de participantes adultos con nefropatía membranosa refractaria a diferentes medicamentos inmunosupresores, incluido rituximab, e incluso el anticuerpo anti-CD20 humano de tipo 1 ofatumumab o el anticuerpo anti-CD38 felzartamab (NCT05050214). Notablemente, el tratamiento con obinutuzumab logró depleción de células B y reducción de proteinuria en todos los participantes tratados, y depleción persistente de anticuerpos anti-PLA2R circulantes en todos los participantes con enfermedad relacionada con PLA2R, incluso durante la recuperación de las células B circulantes (NCT05050214). Es concebible que obinutuzumab pueda lograr la remisión del síndrome nefrótico idiopático induciendo una depleción profunda y sostenida de células B, inhibiendo así la producción de autoanticuerpos anti-podocitos o la producción de mediadores nefritogénicos derivados de células B y autoanticuerpos aún desconocidos.
Por lo tanto, si el tratamiento con obinutuzumab puede lograr una remisión persistente también en participantes adultos con síndrome nefrótico multirrecidivante y dependiente de rituximab, como se ha reportado previamente en niños, y como ya se ha observado en participantes adultos con nefropatía membranosa refractaria (NCT05050214), y si este efecto está asociado con la recuperación retardada de células B de memoria conmutadas y la aparición de células B con un fenotipo virgen, así como la reducción sostenida o depleción de anticuerpos anti-podocitos circulantes, merece ser investigado.
Paralelamente a la evaluación del fenotipo de las células B en repoblación, evaluaremos los niveles séricos del factor activador de células B (BAFF). BAFF es una citocina que orquesta la tolerancia periférica de las células B y promueve la supervivencia de células B autorreactivas que escapan a los mecanismos de tolerancia central. En participantes con enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico o artritis reumatoide, la recaída de la actividad de la enfermedad después del tratamiento con rituximab se ha asociado con la elevación compensatoria de los niveles del factor activador de células B BAFF. Los niveles elevados de BAFF al inicio o durante el seguimiento pueden explicar la resistencia o dependencia a los anticuerpos depletantes anti-CD20 en participantes con síndrome nefrótico idiopático.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Aproximadamente el 50% de los niños con síndrome nefrótico sensible a esteroides se vuelven dependientes de esteroides o recaen con frecuencia. Estos pacientes pueden requerir exposición prolongada a esteroides y fármacos inmunosupresores durante años para prevenir o tratar las recaídas, a veces más allá de la edad adulta. Se ha informado que el uso de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 de primera generación, es seguro y eficaz en la mayoría de estos casos. Encontramos que el rituximab previno las recaídas del síndrome nefrótico en aproximadamente el 50% de los pacientes y, en general, en comparación con el período previo al tratamiento, disminuyó cuatro veces la incidencia de recaídas y redujo la necesidad de terapia con esteroides para prevenir y tratar las recurrencias de la enfermedad en niños y adultos con síndrome nefrótico idiopático multi-recurrente y dependiente de esteroides. El hallazgo de que el efecto del tratamiento era independiente de la patología subyacente (enfermedad de cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria o glomerulonefritis mesangial) sugirió que en todos los casos la enfermedad podría estar mediada por anticuerpos y la respuesta al rituximab podría estar mediada por la depleción de autoanticuerpos nefritogénicos, como se observó previamente en pacientes con nefropatía membranosa primaria relacionada con PLA2R tratados con rituximab. Estudios posteriores encontraron que los anticuerpos anti-podocitos A-B, particularmente los anticuerpos anti-nephrina, podrían desempeñar un papel patogénico clave en el síndrome nefrótico de la enfermedad de cambios mínimos así como de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Es concebible que, al menos en algunos casos, la terapia con anti-CD20 mAb podría lograr la remisión de la enfermedad al inhibir la producción de estos anticuerpos nefritogénicos por clones de células B autorreactivas.
Independientemente de los mecanismos patogénicos subyacentes, la mayoría de los pacientes recaen después de la recuperación de las células B, y algunos pacientes no logran la depleción de células B o recaen durante la depleción periférica de células B. Además, hasta el 30% de los pacientes tratados con rituximab desarrollan anticuerpos antidroga contra el rituximab, lo que puede resultar en intolerancia al fármaco y/o inhibición si el paciente recibe más ciclos de rituximab.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Matias Trillini, M.D.
- Número de teléfono: +39 035 4535 411
- Correo electrónico: matias.trillini@marionegri.it
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Piero L Ruggenenti, M.D.
- Número de teléfono: +390352673814
- Correo electrónico: pruggenenti@asst-pg23.it
Ubicaciones de estudio
-
-
BG
-
Ranica, BG, Italia, 24020
- Clinical Research Centre for Rare Diseases Aldo e Cele Daccò
-
Contacto:
- Matias Trillini, MD
- Número de teléfono: +39 035 4535 411
- Correo electrónico: matias.trillini@marionegri.it
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad adulta (≥18 años)
Síndrome nefrótico idiopático dependiente de rituximab definido y confirmado como:
- Disponibilidad de una biopsia renal reciente (en los últimos 5 años) para confirmar el diagnóstico de MCD, FSGS o glomerulonefritis por IgM y cuantificar la gravedad de los cambios crónicos
- Antecedentes previos de síndrome nefrótico multirrecidivante y dependiente de esteroides
- Antecedentes previos (anteriores al inicio del protocolo profiláctico) de recaída del síndrome nefrótico tras remisión inicial completa o parcial y posterior remisión lograda con esteroides
- Recaída del síndrome nefrótico dentro de los 12 meses posteriores a la retirada del tratamiento profiláctico con rituximab definida como aumento de proteínas a >3,5g/24H P/C>3500 mg/g junto con albúmina sérica <3,5 g/dl
- TFG estimada por la ecuación de creatinina CKD-Epi (2021) ≥30 ml/min/1,73 m²
- Capacidad para comprender y proporcionar un consentimiento por escrito válido para el estudio de acuerdo con las directrices de la Declaración de Helsinki y las Buenas Prácticas Clínicas
- Cumplimiento de una anticoncepción eficaz sin interrupción, desde 28 días antes del inicio del tratamiento hasta 18 meses después de la interrupción del tratamiento, acordando no donar semen durante el tratamiento y durante 18 meses después de la interrupción (si el participante es varón). Además, se debe aconsejar a las mujeres que interrumpan la lactancia durante la terapia con obinutuzumab y durante 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab. (Consulte las "Recomendaciones relacionadas con la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos" del CTFG de 2014 adjuntas). Cada participante femenina se someterá a una prueba de embarazo durante el curso del estudio en momentos fijos.
Criterios de exclusión:
Concomitancia de condiciones clínicas que podrían comprometer la finalización del período de tratamiento/observación y/o confundir la interpretación de los datos, incluyendo:
- Historia activa o reciente (< 5 años antes de la inscripción) de malignidad.
- Otras enfermedades inmunitarias sistémicas activas que requieran tratamiento concomitante con esteroides o cualquier otro agente inmunosupresor
- Insuficiencia cardíaca grave/inestable que requiera hospitalización o cambios en la terapia farmacológica
- Hipertensión grave refractaria (PA >180/100 mmHg a pesar del tratamiento farmacológico optimizado con al menos tres medicamentos antihipertensivos)
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana
- Participantes con infección previa por el virus de la hepatitis B (seropositivos para anti-HBcAb), que planeen una vacunación con vacunas de virus vivos
- Infecciones bacterianas, virales y/o fúngicas activas.
- Abuso de drogas o alcohol
- Embarazo, lactancia o intención de quedar embarazada antes o durante el período de estudio, o hasta 18 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio
- Intención de donar óvulos o esperma durante el mismo período.
- Potencial reproductivo sin métodos anticonceptivos altamente efectivos de acuerdo con las Recomendaciones del CTFG 2020 relacionadas con la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos (https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01About_HMA/Working_Groups/CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf)
- Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
- Incapacidad para comprender completamente los riesgos y beneficios potenciales relacionados con la participación en el estudio
- Participación en otro estudio clínico intervencional con un producto en investigación desde el último mes antes de la inscripción
- Cualquier otra condición médica grave, enfermedad intercurrente no controlada o anomalía de laboratorio que, según el criterio del investigador, constituiría un riesgo inaceptable de discontinuación prematura del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Obinutuzumab
Un vial de 40 mL de concentrado contiene 1000 mg de Obinutuzumab, correspondiente a una concentración antes de la dilución de 25 mg/mL.
Concentrado para solución para perfusión.
|
Una vez lograda la inducción de la remisión, la premedicación con 1000 mg de paracetamol por vía oral y la infusión intravenosa de 10 mg de clorfenamina y 80 mg de metilprednisolona se realizará caso por caso. Luego, se infundirán 1000 mg de obinutuzumab diluidos en 250 mL de solución salina normal a una velocidad inicial de 50 mg/hora.
Después de cada 30 minutos, siempre que no ocurra ninguna reacción adversa, la velocidad de infusión se incrementará en 50 mg/hora hasta una velocidad máxima de 400 mg/hora.
Se controlarán los signos vitales antes de la infusión, cada 15 minutos durante la infusión, después de completar la infusión y luego cada hora hasta el final de la infusión.
Los participantes serán monitorizados durante cuatro horas después de completar la administración del medicamento y serán dados de alta.
Posteriormente, se volverán a infundir 1000 mg de obinutuzumab diluidos en 250 mL de solución salina normal a las dos y cuatro semanas después de la primera infusión.
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Número de participantes sin recaída
Periodo de tiempo: Visitas de seguimiento, a los meses 2, 3, 6, 9, 12 después de la primera infusión del fármaco.
|
Número de participantes que permanecen libres de recaída durante 12 meses después del tratamiento con Obinutuzumab
|
Visitas de seguimiento, a los meses 2, 3, 6, 9, 12 después de la primera infusión del fármaco.
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Giuseppe L Remuzzi, M.D., Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- OASIS
- 2025-523306-33-00 (Ctis)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .