Obinutuzumab felnőttkori rituximab-függő nefrótikus szindrómában (OASIS)
Obinutuzumab kezelés gyakran relabáló és rituximab-függő idiopathiás nephrotikus szindrómában felnőttekben: teljes mértékben akadémiai, egykarú, nyílt, prospektív, intervenciós vizsgálat
Ez egy multicentrikus, nyílt címkéjű, egykaros, II. fázisú klinikai vizsgálat, amelyet az obinutuzumab biztonságosságának, hatékonyságának és immunológiai hatásainak értékelésére terveztek felnőtt, multi-relapszoló, rituximab-függő szteroid-érzékeny NS-ben szenvedő betegekben.
Az obinutuzumab egy glikomódosított, humanizált II. típusú anti-CD20 monoklonális antitest, amelyet eredetileg a rituximab-rezisztencia legyőzése érdekében fejlesztettek ki B-sejtes malignitásokban. Az obinutuzumab hosszabb és mélyebb B-sejt depleciót idézett elő, mint a rituximab, képes volt a perifériás véren kívüli lymphoid szövetekben lévő B-sejteket is depletálni, amint azt mind állati modellekben, mind krónikus lymphocytás leukémiában vagy veseátültetésben szenvedő betegekben kimutatták. Különösen fontos, hogy az obinutuzumab hatékonyabbnak bizonyult a rituximabnál in-vitro B-sejt citotoxicitás indukálásában, különösen naiv (IgD+CD27-) és átváltott (IgD-CD27+) memória B-sejteken. Ez klinikailag releváns megállapítás, mivel ismert, hogy a memória B-sejtek összefüggésben állnak a relapszusz kockázatával rituximab kezelés után nefrotikus szindrómás gyermekekben. Egy friss retrospektív vizsgálat 41 gyermekben [medián (IQR) életkor: 10,6 (8,5-14,29) év] szteroid-függő vagy gyakran relapszáló nefrotikus szindrómával azt mutatta, hogy az obinutuzumab kezelés B-sejt depleciót és tartós remissziót ért el 38 (93%) és 28 (68%) gyermekben a kezelést követő 12. és 24. hónapban. A kezelés biztonságos volt és jól tolerálható. Továbbá, előzetes adatok azt jelzik, hogy az obinutuzumab kezelés teljes vagy részleges remissziót érhet el a nefrotikus szindrómában a felnőtt résztvevők túlnyomó többségében, akik membranás nephropátiában szenvednek és refrakterek különböző immunszuppresszív gyógyszerekre, beleértve a rituximabot, sőt még az emberi 1. típusú anti-CD20 antitest ofatumumabot vagy az anti-CD38 antitest felzartamabot is (NCT05050214). Figyelemre méltó, hogy az obinutuzumab kezelés B-sejt depleciót és proteinuria csökkenést ért el minden kezelt résztvevőben, valamint tartós keringő anti-PLA2R antitest depleciót minden PLA2R-kapcsolatos betegségben szenvedő résztvevőben, még a keringő B-sejtek regenerálódása során is (NCT05050214). Elképzelhető, hogy az obinutuzumab remissziót érhet el az idiopathiás nefrotikus szindrómában mély és tartós B-sejt depleció indukálásával, ezzel gátolva az anti-podocyt autoantitestek termelését vagy a még ismeretlen B-sejt származású nephritogén mediátorok és autoantitestek termelését.
Így érdemes vizsgálni, hogy az obinutuzumab kezelés elérhet-e tartós remissziót felnőtt, multi-relapszoló, rituximab-függő nefrotikus szindrómás résztvevőkben is, ahogy azt korábban gyermekekben jelentették, és ahogy azt már megfigyelték refrakter membranás nephropátiás felnőtt résztvevőkben (NCT05050214), valamint hogy ez a hatás összefügg-e az átváltott memória B-sejtek késleltetett regenerálódásával és a naiv fenotípusú B-sejtek megjelenésével, valamint a keringő anti-podocyt antitestek tartós csökkenésével vagy depleciójával.
A repopuláló B-sejtek fenotípusának értékelésével párhuzamosan értékelni fogjuk a B-sejt aktiváló faktor (BAFF) szérumszintjét. A BAFF egy citokin, amely koordinálja a B-sejtek perifériás toleranciáját és elősegíti az autoreaktív B-sejtek túlélését, amelyek kikerülik a centrális tolerancia mechanizmusokat. Autoimmun betegségekben, mint a systemás lupus erythematosus vagy rheumatoid arthritis, szenvedő résztvevőkben a betegségaktivítás relapszusát a rituximab kezelés után a B-sejt aktiváló faktor BAFF szintek kompenzációs emelkedésével hozták összefüggésbe. A kiindulási értéknél vagy a követés során megemelkedett BAFF szintek megmagyarázhatják az anti-CD20 depletáló antitestekkel szembeni rezisztenciát vagy függőséget idiopathiás nefrotikus szindrómás résztvevőkben.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A szteroid-érzékeny nefrótikus szindrómában szenvedő gyermekek körülbelül 50%-a szteroid-függővé válik vagy gyakran recidívál. Ezeknek a betegeknek éveken át tartó szteroid- és immunszuppresszív gyógyszeres expozícióra lehet szükségük a relapszusok megelőzése vagy kezelése érdekében, néha felnőttkort is meghaladóan. A rituximab, egy első generációs anti-CD20 monoklonális antitest használata a legtöbb ilyen esetben biztonságosnak és hatékonynak bizonyult. Megállapítottuk, hogy a rituximab a nefrótikus szindróma relapszusait megközelítőleg 50%-ban megelőzte, és összességében a kezelés előtti időszakhoz képest négyszeresére csökkentette a relapszusok incidenciáját, valamint csökkentette a szteroidterápia igényét a betegség visszaeséseinek megelőzésére és kezelésére mind gyermekek, mind felnőttek esetében multi-relapszáló, szteroid-függő idiopátiás nefrótikus szindrómában. Az a megfigyelés, hogy a kezelési hatás független volt a mögöttes patológiától (minimális változású betegség, fókális és szegmentális glomeruloszklerózis vagy mezangiumi glomerulonefritis), azt sugallja, hogy minden esetben az antitestek közvetítette betegségről lehet szó, és a rituximab válasz a nefritogén autoantitestek kimerítésén keresztül közvetíthető, ahogy azt korábban megfigyelték a PLA2R-hez kapcsolódó primer membranosus nephropatiában szenvedő, rituximabbal kezelt betegeknél. Későbbi tanulmányok kimutatták, hogy az anti-podocita antitestek, különösen az anti-nephrin antitestek, kulcsfontosságú patogenetikai szerepet játszhatnak a minimális változású betegség, valamint a fókális és szegmentális glomeruloszklerózis nefrótikus szindrómájában. Elképzelhető, hogy legalább néhány esetben az anti-CD20 mAb terápia a betegség remisszióját azáltal érheti el, hogy gátolja ezen nefritogén antitestek termelődését az autoreaktív B-sejt klónok által.
Függetlenül a mögöttes patomechanizmusoktól, a legtöbb beteg relapszál a B-sejtek regenerálódása után, és néhány beteg nem éri el a B-sejt kimerülést vagy relapszál a perifériás B-sejt kimerülés alatt. Sőt, a rituximabbal kezelt betegek akár 30%-ában antidrog antitestek fejlődnek ki a rituximab ellen, ami gyógyszerintoleranciához és/vagy gátláshoz vezethet, ha a beteg további rituximab kurzusokat kap.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Matias Trillini, M.D.
- Telefonszám: +39 035 4535 411
- E-mail: matias.trillini@marionegri.it
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: Piero L Ruggenenti, M.D.
- Telefonszám: +390352673814
- E-mail: pruggenenti@asst-pg23.it
Tanulmányi helyek
-
-
BG
-
Ranica, BG, Olaszország, 24020
- Clinical Research Centre for Rare Diseases Aldo e Cele Daccò
-
Kapcsolatba lépni:
- Matias Trillini, MD
- Telefonszám: +39 035 4535 411
- E-mail: matias.trillini@marionegri.it
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevonási kritériumok:
- Felnőttkor (≥18 éves)
A rituximab-függő idiopátiás nefrótikus szindróma a következőképpen definiált és megerősített:
- Rendelkezésre áll egy legutóbbi (az elmúlt 5 évben készült) diagnosztikus vese biopszia, amely megerősíti az MCD, FSGS vagy IgM glomerulonefritis diagnózisát és számszerűsíti a krónikus változások súlyosságát
- Korábbi anamnézis multi-relapszáló, szteroid-függő nefrótikus szindrómáról
- Korábbi anamnézis (a profilaktikus protokoll megkezdése előtt) a nefrótikus szindróma relapszusáról kezdeti teljes vagy részleges remisszió után, és további remisszió szteroid kezeléssel elérve
- A nefrótikus szindróma relapszusa 12 hónapon belül a rituximab profilaktikus kezelés abbahagyása után, amelyet fehérje növekedés >3,5g/24H P/C>3500 mg/g és szérum albumin <3,5 g/dl definiál
- CKD-Epi kreatinin egyenlet (2021) alapján becsült GFR ≥30 ml/min/1,73 m²
- Képesség a tanulmány megértésére és érvényes írásos hozzájárulás adására a Helsinki Nyilatkozat és a Jó Klinikai Gyakorlat irányelvei szerint
- Hatékony fogamzásgátlás megszakítás nélküli betartása, a kezelés megkezdésétől számított 28 nappal kezdődően a kezelés abbahagyását követő 18 hónapig, beleegyezés spermadonáció mellőzésére a kezelés alatt és abbahagyást követő 18 hónapig (ha a résztvevő férfi). Továbbá, a nőket tanácsos elválasztani a szoptatás alól az obinutuzumab kezelés alatt és az Obinutuzumab utolsó adagját követő 18 hónapig. (Kérjük, tekintse meg a csatolt 2014-es CTFG "Ajánlások a fogamzásgátlással és terhességi teszteléssel kapcsolatban klinikai vizsgálatokban"). Minden női résztvevő terhességi tesztet végez a tanulmány során meghatározott időpontokban.
Kizárási kritériumok:
Olyan egyidejű klinikai állapotok, amelyek veszélyeztethetik a kezelés/megfigyelési időszak befejezését és/vagy zavarhatják az adatok értelmezését, beleértve:
- Aktív vagy közelmúltbeli (< 5 év a bevonás előtt) daganatos megbetegedés anamnézise.
- Egyéb aktív szisztémás immunbetegségek, amelyek egyidejű szteroid vagy bármely más immunszuppresszív szer kezelést igényelnek
- Súlyos/instabil szívelégtelenség, amely kórházi kezelést vagy gyógyszeres terápia változtatást igényel
- Refrakter súlyos hypertonia (RR >180/100 mmHg optimalizált gyógyszeres kezelés ellenére legalább három vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel)
- Ismert humán immunhiány vírus fertőzés
- Résztvevők korábbi hepatitis B vírus fertőzéssel (anti-HBcAb szeropozitív), akik élő vírus oltóanyaggal történő védőoltást terveznek
- Aktív bakteriális, vírusos és/vagy gombafertőzések.
- Kábítószer vagy alkoholfüggőség
- Terhesség, szoptatás vagy tervezés terhességre a tanulmány időszaka előtt vagy alatt, vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 18 hónapig
- Sperma vagy petesejtek adományozásának szándéka ugyanezen időszak alatt.
- Szülőképes kor a 2020-as CTFG Ajánlások szerinti hatékony fogamzásgátlási módszerek nélkül, amelyek a fogamzásgátlással és terhességi teszteléssel kapcsolatosak klinikai vizsgálatokban (https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01About_HMA/Working_Groups/CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf)
- Ismert túlérzékenység a hatóanyagra vagy a vizsgálati gyógyszer bármely segédanyagára
- Képtelenség a tanulmányi részvétellel kapcsolatos potenciális kockázatok és előnyök teljes megértésére
- Részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban vizsgálati termékkel a bevonás előtti utolsó hónap óta
- Bármely más súlyos egészségügyi állapot, kontrollálatlan egyidejű betegség vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgálatvezető ítélete szerint elfogadhatatlan kockázatot jelentene a tanulmány idő előtti abbahagyására.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Obinutuzumab
Egy 40 mL-es koncentrátum tartó 1000 mg Obinutuzumabot tartalmaz, ami hígítás előtt 25 mg/mL koncentrációnak felel meg.
Infúziós oldathoz való koncentrátum. |
A remisszió elérése után esetenként előzetesen 1000 mg paracetamolt adnak per os-on, valamint intravénás infúzióval 10 mg klórfenaminát és 80 mg metilprednizolont alkalmaznak. Ezután 250 mL normál fiziológiás oldatban hígított 1000 mg obinutuzumabot infundálnak, kezdetben 50 mg/óra sebességgel.
Minden 30 perc után, feltéve, hogy nem jelentkezik mellékhatás, az infúziós sebességet 50 mg/órával növelik, maximum 400 mg/óráig.
A vitalis jeleket az infúzió előtt, az infúzió alatt 15 percenként, az infúzió befejezése után, majd óránként az infúzió végéig monitorozzák.
A résztvevőket a gyógyszer beadásának befejezése után négy óráig figyelik, majd elbocsátják.
Ezután 250 mL normál fiziológiás oldatban hígított 1000 mg obinutuzumabot ismét infundálnak az első infúziótól számított két és négy héttel később.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Kambómentes résztvevők száma
Időkeret: Követő látogatások, az első gyógyszerinfúzió után 2, 3, 6, 9, 12 hónappal.
|
Azon résztvevők száma, akik 12 hónapig relapszusmentesek az Obinutuzumab kezelést követően
|
Követő látogatások, az első gyógyszerinfúzió után 2, 3, 6, 9, 12 hónappal.
|
Együttműködők és nyomozók
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Giuseppe L Remuzzi, M.D., Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Becsült)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- OASIS
- 2025-523306-33-00 (Ctis)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .