Obinutuzumab nella Sindrome Nefrosica Dipendente da Rituximab negli Adulti (OASIS)

Questo è uno studio clinico multicentrico, in aperto, a braccio singolo di fase II, progettato per valutare la sicurezza, l'efficacia e gli effetti immunologici di obinutuzumab in pazienti adulti con NS steroide-sensibile multi-recidivante e dipendente da rituximab.

Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 di tipo II glico-ingegnerizzato e umanizzato, sviluppato inizialmente per superare la resistenza al rituximab nelle neoplasie delle cellule B. Obinutuzumab ha indotto una deplezione delle cellule B più lunga e profonda rispetto al rituximab, essendo in grado di depletare le cellule B nel tessuto linfoide oltre che nel sangue periferico, come dimostrato sia in modelli animali che in pazienti con leucemia linfatica cronica o trapianto di rene. Notevolmente, obinutuzumab si è rivelato più efficiente del rituximab nell'indurre citotossicità delle cellule B in vitro, specialmente sulle cellule B della memoria naïve (IgD+CD27-) e switched (IgD-CD27+). Questo è un risultato clinicamente rilevante, perché è noto che le cellule B della memoria sono associate al rischio di recidiva dopo trattamento con rituximab nei bambini con sindrome nefrosica. Un recente studio retrospettivo su 41 bambini [età mediana (IQR): 10,6 (8,5-14,29) anni] con sindrome nefrosica steroide-dipendente o a ricadute frequenti, ha mostrato che il trattamento con obinutuzumab ha ottenuto la deplezione delle cellule B e la remissione sostenuta in 38 (93%) e 28 (68%) bambini rispettivamente a 12 e 24 mesi dal trattamento. Il trattamento è risultato sicuro e ben tollerato. Inoltre, dati preliminari indicano che il trattamento con obinutuzumab può ottenere la remissione completa o parziale della sindrome nefrosica nella grande maggioranza dei partecipanti adulti con nefropatia membranosa refrattaria a diversi farmaci immunosoppressivi inclusi rituximab, e persino l'anticorpo anti-CD20 umano di tipo 1 ofatumumab o l'anticorpo anti-CD38 felzartamab (NCT05050214). Notevolmente, il trattamento con obinutuzumab ha ottenuto la deplezione delle cellule B e la riduzione della proteinuria in tutti i partecipanti trattati e la deplezione persistente degli anticorpi anti-PLA2R circolanti in tutti i partecipanti con malattia correlata a PLA2R anche durante il recupero delle cellule B circolanti (NCT05050214). Presumibilmente, obinutuzumab potrebbe ottenere la remissione della sindrome nefrosica idiopatica inducendo una deplezione delle cellule B profonda e sostenuta, inibendo così la produzione di autoanticorpi anti-podociti o la produzione di mediatori nefritogeni derivati dalle cellule B e autoanticorpi ancora sconosciuti.

Pertanto, se il trattamento con obinutuzumab possa ottenere una remissione persistente anche in partecipanti adulti con sindrome nefrosica multi-recidivante e dipendente da rituximab, come precedentemente riportato nei bambini, e come già osservato in partecipanti adulti con nefropatia membranosa refrattaria (NCT05050214), e se questo effetto sia associato al recupero ritardato delle cellule B della memoria switched e all'emergere di cellule B con fenotipo naïve nonché alla riduzione sostenuta o alla deplezione degli anticorpi anti-podociti circolanti, merita di essere investigato.

Parallelamente alla valutazione del fenotipo delle cellule B in ripopolamento, valuteremo i livelli sierici del fattore di attivazione delle cellule B (BAFF). BAFF è una citochina che orchestra la tolleranza periferica delle cellule B e promuove la sopravvivenza delle cellule B autoreattive che sfuggono ai meccanismi di tolleranza centrale. Nei partecipanti con malattie autoimmuni, come il lupus eritematoso sistemico o l'artrite reumatoide, la recidiva dell'attività di malattia dopo trattamento con rituximab è stata associata all'elevazione compensatoria dei livelli del fattore di attivazione delle cellule B BAFF. Livelli elevati di BAFF al basale o durante il follow-up potrebbero spiegare la resistenza o la dipendenza agli anticorpi deplettivi anti-CD20 nei partecipanti con sindrome nefrosica idiopatica.