Obinutuzumab vid vuxen rituximabberoende nefrotiskt syndrom (OASIS)

Detta är en multcenter, öppen, enarmsfas II klinisk prövning utformad för att utvärdera säkerheten, effekten och immunologiska effekterna av obinutuzumab hos vuxna patienter med multi-relapsande, rituximabberoende steroidkänslig NS.

Obinutuzumab är en glykoingenjörsdesignad, humaniserad typ II anti-CD20 monoklonal antikropp som ursprungligen utvecklades för att övervinna rituximabresistens i B-cellsmaligniteter. Obinutuzumab inducerade en längre och djupare B-cell-depletion än rituximab genom att kunna depletera B-celler i lymfoid vävnad utöver perifert blod, som visats i både djurmodeller och patienter med kronisk lymfatisk leukemi eller njurtransplantation. Anmärkningsvärt visade sig obinutuzumab vara effektivare än rituximab i att inducera B-cellscytotoxicitet in-vitro, särskilt på naiva (IgD+CD27-) och switcheade (IgD-CD27+) minnes-B-celler. Detta är en kliniskt relevant upptäckt, eftersom minnes-B-celler är kända för att associeras med risken för återfall efter rituximabbehandling hos barn med nefrotiskt syndrom. En nyligen publicerad retrospektiv studie på 41 barn [median (IQR) ålder: 10,6 (8,5-14,29) år] med steroidberoende eller frekvent återfallande nefrotiskt syndrom visade att behandling med obinutuzumab uppnådde B-celldepletion och ihållande remission hos 38 (93%) respektive 28 (68%) barn vid 12 och 24 månader efter behandling. Behandlingen var säker och väl tolererad. Dessutom indikerar preliminära data att obinutuzumabbehandling kan uppnå fullständig eller partiell remission av nefrotiskt syndrom hos majoriteten av vuxna deltagare med membranös nefropati refraktär mot olika immunosuppressiva läkemedel inklusive rituximab, och även den humana typ 1 anti-CD20-antikroppen ofatumumab eller anti-CD38-antikroppen felzartamab (NCT05050214). Anmärkningsvärt uppnådde obinutuzumabbehandling B-celldepletion och proteinurireduktion hos alla behandlade deltagare och ihållande cirkulerande anti-PLA2R-antikroppsdepletion hos alla deltagare med PLA2R-relaterad sjukdom även under återhämtningen av cirkulerande B-celler (NCT05050214). Tänkbart är att obinutuzumab skulle kunna uppnå remission av idiopatiskt nefrotiskt syndrom genom att inducera djup och ihållande B-celldepletion, och därigenom hämma produktionen av anti-podocyt-autoantikroppar eller produktionen av fortfarande okända B-cellsderiverade nefritogena mediatörer och autoantikroppar.

Således är det värt att undersöka om obinutuzumabbehandling kan uppnå ihållande remission även hos vuxna deltagare med multi-relapsande, rituximabberoende nefrotiskt syndrom, som tidigare rapporterats hos barn, och som redan observerats hos vuxna deltagare med refraktär membranös nefropati (NCT05050214), och om denna effekt är associerad med försenad återhämtning av switcheade minnes-B-celler och uppkomst av B-celler med naiv fenotyp samt ihållande reduktion eller depletion av cirkulerande anti-podocyt-antikroppar.

Parallellt med utvärderingen av fenotypen av återbefolkande B-celler kommer vi att utvärdera serumhalter av B-cell-aktiverande faktorn (BAFF). BAFF är en cytokin som orkestrerar perifer tolerans för B-celler och främjar överlevnaden av autoreaktiva B-celler som undviker centrala toleransmekanismer. Hos deltagare med autoimmuna sjukdomar, såsom systemisk lupus erythematosus eller reumatoid artrit, har återfall av sjukdomsaktivitet efter rituximabbehandling associerats med kompensatorisk förhöjning av B-cell-aktiverande faktorn BAFF-nivåer. Förhöjda BAFF-nivåer vid baslinjen eller under uppföljningen kan förklara resistensen eller beroendet av anti-CD20-depleterande antikroppar hos deltagare med idiopatiskt nefrotiskt syndrom.