Obinutuzumab dans le syndrome néphrotique de l'adulte dépendant du rituximab (OASIS)
Traitement par Obinutuzumab dans le syndrome néphrotique idiopathique fréquemment récidivant et dépendant du Rituximab chez l'adulte : un essai d'intervention prospectif, ouvert, à un seul bras, entièrement académique
Il s'agit d'un essai clinique multicentrique, ouvert, de phase II à un seul bras, conçu pour évaluer la sécurité, l'efficacité et les effets immunologiques de l'obinutuzumab chez des patients adultes atteints de néphrose lipoïdique (NS) multi-récidivante et dépendante du rituximab.
L'obinutuzumab est un anticorps monoclonal anti-CD20 de type II humanisé et glyco-ingéniéré, initialement développé pour surmonter la résistance au rituximab dans les hémopathies malignes à cellules B. L'obinutuzumab a induit une déplétion des cellules B plus longue et plus profonde que le rituximab, étant capable de dépléter les cellules B dans les tissus lymphoïdes autres que le sang périphérique, comme démontré à la fois dans des modèles animaux et chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de transplantation rénale. Notamment, l'obinutuzumab s'est avéré plus efficace que le rituximab pour induire une cytotoxicité des cellules B in vitro, en particulier sur les cellules B mémoire naïves (IgD+CD27-) et commutées (IgD-CD27+). Il s'agit d'une découverte cliniquement pertinente, car les cellules B mémoire sont connues pour être associées au risque de rechute après traitement par rituximab chez les enfants atteints du syndrome néphrotique. Une étude rétrospective récente chez 41 enfants [âge médian (IQR) : 10,6 (8,5-14,29) ans] atteints de syndrome néphrotique corticodépendant ou à rechutes fréquentes, a montré que le traitement par obinutuzumab a permis une déplétion des cellules B et une rémission soutenue chez 38 (93 %) et 28 (68 %) enfants à 12 et 24 mois après le traitement, respectivement. Le traitement s'est avéré sûr et bien toléré. De plus, des données préliminaires indiquent que le traitement par obinutuzumab peut atteindre une rémission complète ou partielle du syndrome néphrotique chez la grande majorité des participants adultes atteints de néphropathie membraneuse réfractaire à différents médicaments immunosuppresseurs incluant le rituximab, et même l'anticorps anti-CD20 de type 1 humain ofatumumab ou l'anticorps anti-CD38 felzartamab (NCT05050214). Notamment, le traitement par obinutuzumab a permis une déplétion des cellules B et une réduction de la protéinurie chez tous les participants traités, et une déplétion persistante des anticorps circulants anti-PLA2R chez tous les participants atteints de maladie liée au PLA2R, même pendant la récupération des cellules B circulantes (NCT05050214). On peut concevoir que l'obinutuzumab pourrait atteindre la rémission du syndrome néphrotique idiopathique en induisant une déplétion profonde et soutenue des cellules B, inhibant ainsi la production d'auto-anticorps anti-podocytes ou la production de médiateurs néphritogènes et d'auto-anticorps dérivés des cellules B encore inconnus.
Ainsi, la question de savoir si le traitement par obinutuzumab peut atteindre une rémission persistante également chez les participants adultes atteints de syndrome néphrotique multi-récidivant et dépendant du rituximab, comme précédemment rapporté chez les enfants, et comme déjà observé chez les participants adultes atteints de néphropathie membraneuse réfractaire (NCT05050214), et si cet effet est associé à un retard de récupération des cellules B mémoire commutées et à l'émergence de cellules B avec un phénotype naïf ainsi qu'à une réduction soutenue ou à une déplétion des anticorps circulants anti-podocytes, mérite d'être étudiée.
Parallèlement à l'évaluation du phénotype des cellules B en cours de repeuplement, nous évaluerons les taux sériques du facteur d'activation des cellules B (BAFF). Le BAFF est une cytokine qui orchestre la tolérance périphérique des cellules B et favorise la survie des cellules B autoréactives échappant aux mécanismes de tolérance centrale. Chez les participants atteints de maladies auto-immunes, comme le lupus érythémateux disséminé ou la polyarthrite rhumatoïde, la rechute de l'activité de la maladie après traitement par rituximab a été associée à une élévation compensatoire des taux du facteur d'activation des cellules B BAFF. Des taux élevés de BAFF au départ ou pendant le suivi peuvent expliquer la résistance ou la dépendance aux anticorps déplétants anti-CD20 chez les participants atteints de syndrome néphrotique idiopathique.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Environ 50 % des enfants atteints du syndrome néphrotique corticosensible deviennent corticodépendants ou présentent des rechutes fréquentes. Ces patients peuvent nécessiter une exposition prolongée aux stéroïdes et aux immunosuppresseurs pendant des années pour prévenir ou traiter les rechutes, parfois au-delà de l'âge adulte. L'utilisation du rituximab, un anticorps monoclonal anti-CD20 de première génération, s'est avérée sûre et efficace dans la plupart de ces cas. Nous avons constaté que le rituximab prévenait les rechutes du syndrome néphrotique chez environ 50 % des patients et, globalement, par rapport à la période pré-traitement, réduisait de quatre fois l'incidence des rechutes et diminuait le besoin de corticothérapie pour prévenir et traiter les récidives de la maladie chez les enfants comme chez les adultes atteints du syndrome néphrotique idiopathique multirécidivant et corticodépendant. Le fait que l'effet du traitement soit indépendant de la pathologie sous-jacente (maladie des lésions minimes, glomérulosclérose segmentaire et focale ou glomérulonéphrite mésangiale) suggère que dans tous les cas, la maladie pourrait être médiée par des anticorps et que la réponse au rituximab pourrait être médiée par l'épuisement des auto-anticorps néphritogènes, comme précédemment observé chez les patients atteints de néphropathie membraneuse primaire liée à PLA2R traités par rituximab. Des études ultérieures ont révélé que les anticorps anti-podocytes A-B, en particulier les anticorps anti-néphrine, pourraient jouer un rôle pathogène clé dans le syndrome néphrotique de la maladie des lésions minimes ainsi que de la glomérulosclérose segmentaire et focale. Il est concevable que, du moins dans certains cas, le traitement par l'anti-CD20 mAb puisse induire une rémission de la maladie en inhibant la production de ces anticorps néphritogènes par les clones de lymphocytes B autoréactifs.
Indépendamment des mécanismes pathogéniques sous-jacents, la plupart des patients rechutent après la récupération des lymphocytes B, et certains patients n'atteignent pas l'épuisement des lymphocytes B ou rechutent pendant l'épuisement périphérique des lymphocytes B. De plus, jusqu'à 30 % des patients traités par rituximab développent des anticorps anti-médicament contre le rituximab, ce qui peut entraîner une intolérance au médicament et/ou une inhibition si le patient reçoit d'autres cycles de rituximab.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Matias Trillini, M.D.
- Numéro de téléphone: +39 035 4535 411
- E-mail: matias.trillini@marionegri.it
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Piero L Ruggenenti, M.D.
- Numéro de téléphone: +390352673814
- E-mail: pruggenenti@asst-pg23.it
Lieux d'étude
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BG
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Ranica, BG, Italie, 24020
- Clinical Research Centre for Rare Diseases Aldo e Cele Daccò
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Contact:
- Matias Trillini, MD
- Numéro de téléphone: +39 035 4535 411
- E-mail: matias.trillini@marionegri.it
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Âge adulte (≥18 ans)
Le syndrome néphrotique idiopathique dépendant du rituximab est défini et confirmé comme :
- Disponibilité d'une biopsie rénale diagnostique récente (au cours des 5 dernières années) pour confirmer le diagnostic de MCD, FSGS ou glomérulonéphrite à IgM et quantifier la sévérité des lésions chroniques
- Antécédents de syndrome néphrotique multirécidivant et corticodépendant
- Antécédents (précédant le début du protocole prophylactique) de rechute du syndrome néphrotique après rémission initiale complète ou partielle et rémission ultérieure obtenue par corticothérapie
- Rechute du syndrome néphrotique dans les 12 mois suivant l'arrêt du traitement prophylactique par rituximab définie par une augmentation des protéines à >3,5g/24H ou rapport P/C >3500 mg/g accompagnée d'une albuminémie <3,5 g/dl
- DFG estimé par l'équation de la créatinine CKD-EPI (2021) ≥30 ml/min/1,73 m²
- Capacité à comprendre et à fournir un consentement écrit valide à l'étude conformément aux directives de la Déclaration d'Helsinki et aux Bonnes Pratiques Cliniques
- Observance d'une contraception efficace sans interruption, depuis 28 jours avant le début du traitement jusqu'à 18 mois après l'arrêt du traitement, acceptant de ne pas donner de sperme pendant le traitement et pendant 18 mois après l'arrêt (si le participant est un homme). De plus, il est conseillé aux femmes d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par obinutuzumab et pendant 18 mois après la dernière dose d'Obinutuzumab. (Veuillez consulter le document joint du CTFG 2014 « Recommandations concernant la contraception et les tests de grossesse dans les essais cliniques »). Chaque participante subira un test de grossesse au cours de l'étude à des moments prédéfinis.
Critères d'exclusion :
Présence simultanée de conditions cliniques qui pourraient compromettre la réalisation de la période de traitement/observation et/ou biaiser l'interprétation des données, notamment :
- Antécédents de malignité active ou récente (< 5 ans avant l'inclusion).
- Autres maladies immunitaires systémiques actives nécessitant un traitement concomitant par corticostéroïdes ou tout autre agent immunosuppresseur
- Insuffisance cardiaque sévère/instable nécessitant une hospitalisation ou des modifications du traitement pharmacologique
- Hypertension sévère réfractaire (PA >180/100 mmHg malgré un traitement pharmacologique optimisé avec au moins trois médicaments antihypertenseurs)
- Infection par le virus de l'immunodéficience humaine connue
- Participants avec une infection antérieure par le virus de l'hépatite B (séropositifs pour anti-HBcAb), planifiant une vaccination avec des vaccins vivants
- Infections bactériennes, virales et/ou fongiques actives.
- Abus de drogues ou d'alcool
- Grossesse, allaitement, ou intention de devenir enceinte avant ou pendant la période d'étude, ou jusqu'à 18 mois après la dernière dose du traitement étudié
- Intention de donner des ovules ou du sperme pendant la même période.
- Potentiel de procréation sans méthodes de contraception hautement efficaces conformément aux Recommandations 2020 du CTFG concernant la contraception et les tests de grossesse dans les essais cliniques (https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01About_HMA/Working_Groups/CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf)
- Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients du médicament étudié
- Incapacité à comprendre pleinement les risques potentiels et les bénéfices liés à la participation à l'étude
- Participation à une autre étude clinique interventionnelle avec un produit expérimental depuis le mois précédant l'inclusion
- Toute autre condition médicale grave, maladie intercurrente non contrôlée ou anomalie de laboratoire qui, selon le jugement de l'investigateur, constituerait un risque inacceptable d'arrêt prématuré de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Obinutuzumab
Un flacon de 40 mL de concentré contient 1000 mg d'Obinutuzumab, ce qui correspond à une concentration avant dilution de 25 mg/mL.
Concentré pour solution pour perfusion.
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Après l'obtention de l'induction de la rémission, une prémédication avec 1000 mg de paracétamol per os et une perfusion intraveineuse de 10 mg de chlorphénamine et 80 mg de méthylprednisolone sera réalisée au cas par cas. Ensuite, 1000 mg d'obinutuzumab dilués dans 250 mL de solution saline normale seront perfusés à un débit initial de 50 mg/heure.
Après chaque 30 minutes, à condition qu'aucune réaction indésirable ne survienne, le débit de perfusion sera augmenté de 50 mg/heure jusqu'à un débit maximum de 400 mg/heure.
Les signes vitaux seront surveillés avant la perfusion, toutes les 15 minutes pendant la perfusion, après la fin de la perfusion, puis toutes les heures jusqu'à la fin de la perfusion.
Les participants seront surveillés pendant quatre heures après l'administration du médicament et seront ensuite libérés.
Ensuite, 1000 mg d'obinutuzumab dilués dans 250 mL de solution saline normale seront de nouveau perfusés à deux et quatre semaines après la première perfusion.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants sans rechute
Délai: Visites de suivi aux mois 2, 3, 6, 9, 12 après la première perfusion du médicament.
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Nombre de participants sans rechute pendant 12 mois après le traitement par Obinutuzumab
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Visites de suivi aux mois 2, 3, 6, 9, 12 après la première perfusion du médicament.
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Giuseppe L Remuzzi, M.D., Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- OASIS
- 2025-523306-33-00 (Ctis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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