Obinutuzumab em Síndrome Nefrótico Dependente de Rituximab em Adultos (OASIS)

Este é um ensaio clínico multicêntrico, aberto, de braço único, de Fase II, concebido para avaliar a segurança, eficácia e efeitos imunológicos do obinutuzumab em doentes adultos com NS multi-recidivante, esteroide-sensível e dependente de rituximabe.

O obinutuzumab é um anticorpo monoclonal anti-CD20 do tipo II, glicoengenhariado e humanizado, que foi inicialmente desenvolvido para superar a resistência ao rituximabe em neoplasias de células B. O obinutuzumab induziu uma depleção de células B mais prolongada e profunda do que o rituximabe, sendo capaz de depletar células B no tecido linfoide para além do sangue periférico, como demonstrado tanto em modelos animais como em doentes com leucemia linfocítica crónica ou transplantados renais. Notavelmente, verificou-se que o obinutuzumab era mais eficiente do que o rituximabe na indução de citotoxicidade de células B in vitro, especialmente em células B de memória naive (IgD+CD27-) e de memória comutada (IgD-CD27+). Este é um achado clinicamente relevante, porque sabe-se que as células B de memória estão associadas ao risco de recidiva após tratamento com rituximabe em crianças com síndrome nefrótica. Um estudo retrospetivo recente em 41 crianças [idade mediana (IQR): 10,6 (8,5-14,29) anos] com síndrome nefrótica esteroide-dependente ou com recidivas frequentes, mostrou que o tratamento com obinutuzumab alcançou depleção de células B e remissão sustentada em 38 (93%) e 28 (68%) crianças, respetivamente, aos 12 e 24 meses após o tratamento. O tratamento foi seguro e bem tolerado. Além disso, dados preliminares indicam que o tratamento com obinutuzumab pode alcançar remissão completa ou parcial da síndrome nefrótica na grande maioria dos participantes adultos com nefropatia membranosa refratária a diferentes medicamentos imunossupressores, incluindo rituximabe, e mesmo ao anticorpo anti-CD20 humano do tipo 1 ofatumumabe ou ao anticorpo anti-CD38 felzartamabe (NCT05050214). Notavelmente, o tratamento com obinutuzumab alcançou depleção de células B e redução da proteinúria em todos os participantes tratados e depleção persistente de anticorpos anti-PLA2R circulantes em todos os participantes com doença relacionada com PLA2R, mesmo durante a recuperação das células B circulantes (NCT05050214). Concebivelmente, o obinutuzumab poderia alcançar a remissão da síndrome nefrótica idiopática através da indução de uma depleção de células B profunda e sustentada, inibindo assim a produção de autoanticorpos anti-podócitos ou a produção de mediadores nefritogénicos derivados de células B ainda desconhecidos e de autoanticorpos.

Assim, se o tratamento com obinutuzumab pode alcançar remissão persistente também em participantes adultos com síndrome nefrótica multi-recidivante e dependente de rituximabe, como previamente reportado em crianças, e como já observado em participantes adultos com nefropatia membranosa refratária (NCT05050214), e se este efeito está associado a uma recuperação tardia das células B de memória comutada e ao aparecimento de células B com um fenótipo naive, bem como a uma redução sustentada ou depleção de anticorpos anti-podócitos circulantes, merece ser investigado.

Em paralelo com a avaliação do fenótipo das células B em repovoamento, avaliaremos os níveis séricos do fator ativador de células B (BAFF). O BAFF é uma citocina que orquestra a tolerância periférica das células B e promove a sobrevivência de células B autorreativas que escapam aos mecanismos de tolerância central. Em participantes com doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistémico ou artrite reumatoide, a recidiva da atividade da doença após tratamento com rituximabe tem sido associada a uma elevação compensatória dos níveis do fator ativador de células B BAFF. Níveis elevados de BAFF na linha de base ou durante o acompanhamento podem explicar a resistência ou dependência aos anticorpos depletantes anti-CD20 em participantes com síndrome nefrótica idiopática.