Obinutuzumab ved voksnes rituximab-afhængigt nefrotisk syndrom (OASIS)

Dette er en multicentrisk, åben-label, enkeltarmet fase II klinisk undersøgelse designet til at evaluere sikkerheden, effektiviteten og immunologiske effekter af obinutuzumab hos voksne patienter med multi-relapserende, rituximab-afhængig steroid-sensitiv NS.

Obinutuzumab er en glykoingeniør-humaniseret type II anti-CD20 monoklonal antistof, der oprindeligt blev udviklet for at overvinde rituximab-resistens i B-celle maligniteter. Obinutuzumab inducerede en længere og dybere B-celledepletion end rituximab og var i stand til at deplete B-celler i lymfoid væv udover perifert blod, som vist i både dyremodeller og patienter med kronisk lymfatisk leukæmi eller nyretransplantation. Bemærkelsesværdigt blev obinutuzumab fundet at være mere effektiv end rituximab i at inducerer B-cellecytotoksicitet in-vitro, især på naive (IgD+CD27-) og switched (IgD-CD27+) hukommelses-B-celler. Dette er en klinisk relevant opdagelse, fordi hukommelses-B-celler er kendt for at være associeret med risikoen for relapse efter rituximab-behandling hos børn med nefrotisk syndrom. En nylig retrospektiv undersøgelse i 41 børn [median (IQR) alder: 10,6 (8,5-14,29) år] med steroid-afhængigt eller hyppigt relapserende nefrotisk syndrom viste, at behandling med obinutuzumab opnåede B-celledepletion og vedvarende remission hos henholdsvis 38 (93%) og 28 (68%) børn 12 og 24 måneder efter behandling. Behandlingen var sikker og veltolereret. Yderligere indikerer foreløbige data, at obinutuzumab-behandling kan opnå komplet eller partiel remission af nefrotisk syndrom hos størstedelen af voksne deltagere med membranøs nefropati refraktær over for forskellige immunsuppressive lægemidler inklusive rituximab, og endda det humane type 1 anti-CD20 antistof ofatumumab eller anti-CD38 antistoffet felzartamab (NCT05050214). Bemærkelsesværdigt opnåede obinutuzumab-behandling B-celledepletion og proteinurireduktion hos alle behandlede deltagere og vedvarende cirkulerende anti-PLA2R antistofdepletion hos alle deltagere med PLA2R-relateret sygdom, selv under genopretningen af cirkulerende B-celler (NCT05050214). Formodentlig kunne obinutuzumab opnå remission af idiopatisk nefrotisk syndrom ved at inducere dyb og vedvarende B-celledepletion, herved hæmmende produktionen af anti-podocyt autoantistoffer eller produktionen af endnu ukendte B-cellederiverede nefritogene mediatorer og autoantistoffer.

Således er det værd at undersøge, om obinutuzumab-behandling kan opnå vedvarende remission også hos voksne deltagere med multi-relapserende, rituximab-afhængigt nefrotisk syndrom, som tidligere rapporteret hos børn, og som allerede observeret hos voksne deltagere med refraktær membranøs nefropati (NCT05050214), og om denne effekt er associeret med forsinket genopretning af switched hukommelses-B-celler og fremkomst af B-celler med en naiv fenotype samt vedvarende reduktion eller depletion af cirkulerende anti-podocyt antistoffer.

Sideløbende med evalueringen af fenotypen af repopulerende B-celler, vil vi evaluere serumkoncentrationer af B-celle-aktiverende faktor (BAFF). BAFF er en cytokin, der koordinerer perifer tolerance af B-celler og fremmer overlevelsen af autoreaktive B-celler, der undslipper centrale tolerancemekanismer. Hos deltagere med autoimmune sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus eller reumatoid arthritis, har relapse af sygdomsaktivitet efter rituximab-behandling været associeret med kompensatorisk forhøjelse af B-celle-aktiverende faktor BAFF-niveauer. Forhøjede BAFF-niveauer ved baseline eller under opfølgningen kan forklare resistensen eller afhængigheden over for anti-CD20 depleterende antistoffer hos deltagere med idiopatisk nefrotisk syndrom.