ネビボロールの乳癌患者におけるトラスツズマブ誘発性心毒性に対する心保護効果の評価

乳がんは世界中の女性に影響を与える最も一般的な悪性腫瘍の一つです。WHOによると、2020年にエジプトで乳がんと診断された女性の数は22038人でした。この数値は、エジプトにおける全女性悪性腫瘍の32.4％、全悪性腫瘍（男性と女性）の16.4％を占めています（世界保健機関、2020年）。

乳がんは化学療法、内分泌療法、生物学的療法を用いて管理することができます。治療は、ヒト上皮成長因子受容体（HER2）の過剰発現を含む腫瘍の特性に応じて決定・指定されます。以前はHER2陽性乳がんと診断された患者は予後不良と考えられていましたが、トラスツズマブの発見後、これらの患者における無病生存期間は著しく改善されました（Piccart-Gebhart et al., 2005）。

トラスツズマブはHER2陽性乳がんの治療に承認されたヒト化モノクローナル抗体です。研究により、トラスツズマブがHER2陽性乳がん患者の生存率を改善し、死亡率を低下させ、再発率と転移率を減少させることが示されています（Blanter and Frishman, 2019）。トラスツズマブは、抗体依存性細胞媒介性細胞障害の活性化、HER2細胞外ドメイン切断の阻害、HER2受容体のホモ二量体化およびヘテロ二量体化の破壊、発がん性細胞シグナルの阻止、血管新生とDNA修復経路のダウンレギュレーションを含む様々な機序を通じて腫瘍抑制作用を発揮します（Mohan et al., 2018）。

トラスツズマブは乳がん治療に大きな進歩をもたらしましたが、主要な副作用として心毒性を持つことが確認されています（Seidman et al., 2002）。抗がん剤による心毒性は通常、左室機能障害（LVD）と顕性心不全（HF）として現れます。LVDは、心臓左室駆出率（LVEF）の低下（全体的または中隔でより重度）、うっ血性心不全（CHF）の症状、S3ギャロップ、頻脈またはその両方を含むがこれらに限定されないCHFの随伴徴候、およびCHFの随伴徴候や症状を伴う少なくとも5％のLVEF低下で55％未満、または随伴徴候や症状なしで少なくとも10％のLVEF低下で55％未満、と定義されました（ESMO Handbook of Oncological Emergencies 2016）。

2016年にMohanらが実施した研究によると、トラスツズマブによる治療はHER2シグナルの阻害、HER1-Y845/HER2-Y1248のリン酸化、およびErkの活性化を引き起こすことが示されました。これらすべてが結果的にmTOR-Ulk1経路のアップレギュレーションを介して心筋細胞におけるオートファジーの阻害を媒介します。これは、トラスツズマブ治療後のLC3 I/IIの発現レベルの低下とp62の増加によって明らかに示されました（Mohan et al., 2016）。研究により、オートファジー阻害剤（3-メチルアデニン）によるオートファジーの阻害が損傷ミトコンドリアの蓄積とミトコンドリアROS濃度の増加を引き起こし（Zhou et al., 2011）、これによりヒト心筋細胞における毒性反応性酸素種（ROS）の蓄積が生じ、酸化的損傷と心毒性を引き起こす可能性があることが示されています（Mohan et al., 2016）。

β遮断薬は、その負の変時作用と変力作用により虚血性心疾患の治療に使用されてきました。これにより心筋の酸素と栄養素の消費が減少し、栄養需要と血流の間のより良いバランスが可能になります。最近の研究では、すべてのβ遮断薬が同じ効果を持つわけではなく、細胞内作用機序が異なることが証明されています（de Nigris et al., 2008）。β遮断薬は、化学療法誘発性心毒性に対する心保護効果を示しています。

ネビボロールは第三世代のβ遮断薬です。B1-アドレナリン受容体に対して高い選択性を持ちます。また、血管内皮におけるL-アルギニン/一酸化窒素経路への作用により末梢血管拡張効果もあります。一酸化窒素は内皮細胞由来のパラクリン因子であり、ROSを介した酸化的損傷を軽減します（Coats and Jain, 2017）。ネビボロールは内皮一酸化窒素系を活性化し、内皮細胞のβ3アドレナリン受容体の活性化を通じて一酸化窒素の放出を増加させます。一酸化窒素の放出は末梢血管拡張、心筋コンプライアンスの増加、および交感神経刺激の変力効果の抑制を引き起こします。ネビボロールはまた一酸化窒素の分解を減少させ、その生物学的利用能を増加させます。ネビボロールの一酸化窒素に対するこれらの効果すべてが、心負荷の減少、心臓充填の促進、および心筋の保護につながります（Coats and Jain, 2017）。

12の臨床試験のメタアナリシスにおいて、酸化ストレスに曝露された内皮細胞における反応性酸素種（ROS）濃度が、他のβ遮断薬を受けた患者と比較してネビボロールを服用している患者で大幅に減少していることがわかりました。さらに、酸化ストレスによる基底および刺激された一酸化窒素の減少が、他の患者と比較してネビボロールを服用している患者では少ないことがわかりました。これらすべては、ネビボロールが酸化ストレスを減少させ臓器障害に影響を与える抗酸化特性を持つことを示しています（Coats and Jain, 2017）。

2018年に実施された動物実験では、ネビボロールのドキソルビシン誘発性心毒性に対する保護効果をラットで評価しました。標本はH+E染色とマッソン trichrome染色、カスパーゼ3、内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）、誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）を用いて検査されました。コラーゲン線維含量、カスパーゼ-3、eNOS、iNOS、TNF-αの免疫活性の平均面積率が測定されました。ドキソルビシン投与群では、ほとんどの線維において顕著な筋細胞の変形と断片化、うっ血、および細胞質溶解が認められました。これらの変化はネビボロール投与群では強度が低くなっていました。研究は、ネビボロールがドキソルビシン毒性からの有意な保護効果を発揮することを結論付けました。保護効果は主にカスパーゼ-3、eNOS、iNOS、TNF-αの調節を介して媒介されるようです。

Cocheraらは2018年に、アントラサイクリン誘発性心毒性の予防におけるネビボロール治療の効果を評価する研究を実施しました。研究で投与されたネビボロールの用量は、研究期間全体を通じて5mg/日でした。すべての患者に対してエコー検査が実施され、治療群と対照群の患者における左室駆出率の変化が決定されました。研究は、ネビボロールがアントラサイクリン誘発性心毒性の発現を予防することを結論付けました（Cochera et al., 2018）。

現在の研究は、乳がん患者におけるトラスツズマブ誘発性心毒性に対するネビボロールの心保護効果を評価する最初の臨床試験となります。

研究の目的

非転移性乳がん患者におけるトラスツズマブ誘発性心毒性に対するネビボロールの効果を以下により評価すること：

• 左室駆出率
• 心臓バイオマーカー（トロポニン- Pro- BNP）
• 治療の安全性
• 患者の生活の質（FACT-B質問票を使用）