Оценка кардиопротективного эффекта Небиволола на кардиотоксичность, индуцированную Трастузумабом, у пациенток с раком молочной железы

Рак молочной железы является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований, поражающих женщин во всем мире. По данным ВОЗ, количество женщин, у которых был диагностирован рак молочной железы в 2020 году в Египте, составило 22038 человек. Это число представляет 32,4% всех злокачественных новообразований у женщин и 16,4% всех злокачественных новообразований в Египте (мужчины и женщины) (Всемирная организация здравоохранения, 2020).

Рак молочной железы можно лечить с помощью химиотерапии, эндокринной терапии и биологической терапии. Лечение определяется и назначается в соответствии с характеристиками опухоли, включая сверхэкспрессию рецептора человеческого эпидермального фактора роста (HER2). Ранее пациенты с диагнозом HER2-положительного рака молочной железы считались имеющими плохую выживаемость, но после открытия трастузумаба безрецидивная выживаемость среди этих пациентов значительно улучшилась (Piccart-Gebhart et al., 2005).

Трастузумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, одобренное для лечения HER2-положительного рака молочной железы. Исследования показали, что трастузумаб улучшил выживаемость, снизил смертность, уменьшил частоту рецидивов и метастазов у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы (Blanter and Frishman, 2019). Трастузумаб осуществляет свои противоопухолевые действия через различные механизмы, включая активацию антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, ингибирование расщепления внеклеточного домена HER2, нарушение гомодимеризации и гетеродимеризации рецептора HER2, устранение онкогенной клеточной сигнализации и подавление ангиогенеза и путей репарации ДНК (Mohan et al., 2018).

Хотя трастузумаб внес значительный вклад в лечение рака молочной железы, было выявлено, что он обладает серьезным побочным эффектом — кардиотоксичностью (Seidman et al., 2002). Кардиотоксичность, возникающая при применении противоопухолевых препаратов, обычно проявляется как дисфункция левого желудочка (ДЛЖ) и явная сердечная недостаточность (СН). ДЛЖ определялась как снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), которое может быть глобальным или более выраженным в межжелудочковой перегородке, симптомы застойной сердечной недостаточности (ЗСН), сопутствующие признаки ЗСН, включая, но не ограничиваясь, ритм галопа S3, тахикардию или оба, и снижение ФВЛЖ не менее чем на 5% до уровня ниже 55% с сопутствующими признаками или симптомами ЗСН, или снижение ФВЛЖ не менее чем на 10% до уровня ниже 55% без сопутствующих признаков или симптомов (Руководство ESMO по онкологическим неотложным состояниям, 2016).

Согласно исследованию, проведенному Mohan et al в 2016 году, было показано, что лечение трастузумабом приводит к ингибированию сигналинга HER2 и фосфорилированию HER1-Y845/HER2-Y1248, а также активации Erk. Все это, в свою очередь, приводит к активации пути mTOR-Ulk1, опосредующего ингибирование аутофагии в кардиомиоцитах. Это было четко продемонстрировано снижением уровней экспрессии LC3 I/II и увеличением p62 после лечения трастузумабом (Mohan et al., 2016). Исследования показали, что ингибирование аутофагии ингибитором аутофагии (3-метиладенином) приводит к накоплению поврежденных митохондрий и увеличению концентрации митохондриальных АФК (Zhou et al., 2011) и, следовательно, накоплению токсичных активных форм кислорода (АФК) в кардиомиоцитах человека, что может привести к окислительному повреждению и кардиотоксичности (Mohan et al., 2016).

Бета-блокаторы используются для лечения ишемической болезни сердца благодаря их отрицательным хронотропным и инотропным свойствам, что вызывает снижение потребления миокардом кислорода и питательных веществ, обеспечивая лучший баланс между потребностями в питании и кровотоком. Недавние исследования доказали, что не все бета-блокаторы оказывают одинаковый эффект, поскольку их внутриклеточные механизмы действия различны (de Nigris et al., 2008). Бета-блокаторы показали кардиопротекторный эффект против кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией.

Небиволол — бета-блокатор третьего поколения. Он обладает высокой селективностью к B1-адренорецепторам. Он также обладает периферическим вазодилатирующим эффектом благодаря своему воздействию на путь L-аргинин/оксид азота в эндотелии кровеносных сосудов. Оксид азота — паракринный фактор, вырабатываемый эндотелиальными клетками, и он уменьшает опосредованное АФК окислительное повреждение. (Coats and Jain, 2017). Небиволол активирует эндотелиальную систему оксида азота и увеличивает высвобождение оксида азота через активацию бета-3 адренорецепторов в эндотелиальных клетках. Высвобождение оксида азота вызывает периферическую вазодилатацию, увеличение податливости миокарда и ингибирование инотропного эффекта симпатической стимуляции. Небиволол также уменьшает распад оксида азота и увеличивает его биодоступность. Все эти эффекты небиволола на оксид азота приводят к снижению нагрузки на сердце, улучшению наполнения сердца и защите миокарда (Coats and Jain, 2017).

В метаанализе 12 клинических испытаний было обнаружено значительное снижение концентрации активных форм кислорода (АФК) в эндотелиальных клетках, подвергшихся окислительному стрессу, у пациентов, принимавших небиволол, по сравнению с другими пациентами, получавшими другие бета-блокаторы. Кроме того, было установлено, что снижение базального и стимулированного оксида азота из-за окислительного стресса меньше у пациентов, принимающих небиволол, по сравнению с другими пациентами. Все это показывает, что небиволол обладает антиоксидантными свойствами, которые снижают окислительный стресс и влияют на повреждение органов (Coats and Jain, 2017).

В исследовании на животных, проведенном в 2018 году для оценки защитного эффекта небиволола на доксорубицин-индуцированную кардиотоксичность у крыс. Образцы исследовали с использованием H + E и трихромного окрашивания по Масону, каспазы 3, эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и фактора некроза опухоли-α (TNF-α). Измеряли среднюю площадь коллагеновых волокон, иммунореактивность каспазы-3, eNOS, iNOS и TNF-α. В группе, получавшей доксорубицин, наблюдались выраженные искажения и фрагментация миоцитов, застой и цитоплазматический лизис в большинстве волокон. Эти изменения были менее интенсивными в группе, получавшей небиволол. Исследование пришло к выводу, что небиволол оказывает значительный защитный эффект от токсичности доксорубицина. Защитный эффект, по-видимому, опосредован главным образом через модуляцию каспазы-3, eNOS, iNOS и TNF-α.

Cochera et al провели исследование в 2018 году для оценки эффекта лечения небивололом в профилактике кардиотоксичности, индуцированной антрациклинами. Доза небиволола, назначаемая в исследовании, составляла 5 мг/день в течение всего периода исследования. Всем пациентам проводилась эхокардиография для определения изменений фракции выброса левого желудочка у пациентов в группе лечения и контрольной группе. Исследование пришло к выводу, что небиволол предотвращал возникновение кардиотоксичности, индуцированной антрациклинами (Cochera et al., 2018).

Текущее исследование станет первым клиническим испытанием по оценке кардиопротекторного эффекта небиволола на трастузумаб-индуцированную кардиотоксичность у пациентов с раком молочной железы.

Цель работы

Оценка эффекта Небиволола на трастузумаб-индуцированную кардиотоксичность у пациентов с неметастатическим раком молочной железы путем оценки:

• Фракции выброса левого желудочка.
• Кардиальных биомаркеров (тропонин- Pro- BNP).
• Безопасности лечения.
• Качества жизни пациента (с использованием опросника FACT-B)