A nebivolol kardioprotektív hatásának értékelése a trastuzumab által indukált kardiotoxicitásra emlőrákban szenvedő betegeken

A mellrák egyike a világ leggyakoribb rosszindulatú daganatai közül, amelyek a nőket érintik. Az WHO adatai szerint 2020-ban Egyiptomban 22038 nőnél diagnosztizáltak mellrákot. Ez a szám az összes női rosszindulatú daganat 32,4%-át és Egyiptom összes rosszindulatú daganatának (férfiak és nők) 16,4%-át képviseli (World Health Organization, 2020).

A mellrák kemoterápiával, endokrin terápiával és biológiai terápiával kezelhető. A kezelést a tumor jellemzői alapján határozzák meg és meghatározzák, beleértve a humán epidermális növekedési faktor receptor (HER2) túltermelődését. Korábban a HER2-pozitív mellrákkal diagnosztizált betegeket rossz túlélési aránynak tartották, de a trastuzumab felfedezése után e betegek között a betegségmentes túlélés jelentősen javult (Piccart-Gebhart et al., 2005).

A trastuzumab egy humanizált monoklonális antitest, amelyet a HER2-pozitív mellrák kezelésére hagyták jóvá. A tanulmányok kimutatták, hogy a trastuzumab javította a túlélést, csökkentette a halálozást, csökkentette a kiújulási és áttéti arányt a HER2-pozitív mellrákkal élő betegeknél (Blanter és Frishman, 2019). A trastuzumab különböző mechanizmusokon keresztül fejti ki daganatellenes hatásait, amelyek közé tartozik az antitest-függő sejtmediált citotoxicitás aktiválása, a HER2 extracelluláris domén hasításának gátlása, a HER2 receptor homodimerizációjának és heterodimerizációjának megzavarása, az onkogén sejtsignalizáció megszüntetése, valamint az angiogenezis és a DNS-javító utak leállítása (Mohan et al., 2018).

Bár a trastuzumab jelentős előrelépést jelentett a mellrák kezelésében, kimutatták, hogy fő mellékhatása a kardiotoxicitás (Seidman et al., 2002). A rákkelőszerekkel előforduló kardiotoxicitás általában bal kamrai diszfunkcióként (LVD) és nyilvánvaló szívelégtelenségként (HF) jelentkezik. Az LVD-t a szív bal kamrai ejekciós frakciójának (LVEF) csökkenéseként határozták meg, amely vagy globális, vagy súlyosabb a septumon, kongesztív szívelégtelenség (CHF) tünetei, a CHF-hez társuló jelek, ideértve de nem kizárólagosan az S3 gallop, tachycardia vagy mindkettő, valamint az LVEF legalább 5%-os csökkenése 55% alá, amelyet CHF jelei vagy tünetei kísérnek, vagy az LVEF legalább 10%-os csökkenése 55% alá, anélkül, hogy CHF jelei vagy tünetei lennének (ESMO Handbook of Oncological Emergencies 2016).

Egy 2016-ban Mohan és munkatársai által végzett tanulmány szerint kimutatták, hogy a trastuzumab kezelés a HER2 signalizáció gátlásához, a HER1-Y845/HER2-Y1248 foszforilációjához és az Erk aktiválásához vezet. Mindez az mTOR-Ulk1 út felregulációjához vezet, hogy mediálja az autofágia gátlását a kardiomiocitákban. Ezt egyértelműen kimutatta az LC3 I/II expressziós szintjeinek csökkenése és a p62 növekedése a trastuzumab kezelés után (Mohan et al., 2016). A tanulmányok kimutatták, hogy az autofágia gátlása autofágia gátlóval (3-metiladenin) a károsodott mitokondriumok felhalmozódásához és a mitokondriális ROS koncentrációjának növekedéséhez vezet (Zhou et al., 2011), és így mérgező reaktív oxigénfajták (ROS) felhalmozódásához az emberi kardiomiocitákban, ami oxidatív károsodáshoz és kardiotoxicitáshoz vezethet (Mohan et al., 2016).

A béta-blokkolókat iszkémiás szívbetegség kezelésére használták negatív kronotróp és inotróp tulajdonságaik miatt, ezáltal csökkentve a szívizom oxigén- és tápanyag-felvételét, lehetővé téve a jobb egyensúlyt a táplálkozási igények és a véráramlás között. A legújabb tanulmányok bebizonyították, hogy nem minden béta-blokkolónak ugyanaz a hatása, mivel sejten belüli hatásmechanizmusuk eltérő (de Nigris et al., 2008). A béta-blokkolók kardioprotektív hatást mutattak a kemoterápia által indukált kardiotoxicitással szemben.

A nebivolol egy harmadik generációs béta-blokkoló. Erősen szelektív a B1-adrenerg receptorokra. Perifériás érritató hatása is van az L-arginin/nitrogén-monoxid út véredény endotéljában való hatása miatt. A nitrogén-monoxid egy parakrin faktor, amely az endotélsejtekből származik és enyhíti a ROS által közvetített oxidatív károsodást. (Coats és Jain, 2017). A nebivolol aktiválja az endotél nitrogén-monoxid rendszert és növeli a nitrogén-monoxid felszabadulását a béta 3 adrenerg receptorok aktiválásán keresztül az endotélsejtekben. A nitrogén-monoxid felszabadulása perifériás érritató hatást, a szívizom megnyúlóképességének növekedését és a szimpatikus stimuláció inotróp hatásának gátlását okozza. A nebivolol csökkenti a nitrogén-monoxid lebontását és növeli annak biohasznosíthatóságát. A nebivolol nitrogén-monoxidra gyakorolt összes hatása a szív terhelésének csökkenéséhez, a jobb szívtöltéshez és a szívizom védelméhez vezet (Coats és Jain, 2017).

12 klinikai vizsgálat meta-analízisében kimutatták, hogy jelentős csökkenés volt a reaktív oxigénfajták (ROS) koncentrációjában az oxidatív stressznek kitett endotélsejtekben azoknál a betegeknél, akik nebivololt szedtek, más béta-blokkolókat kapó betegekhez képest. Ezenkívül kimutatták, hogy az oxidatív stressz miatti bazális és stimulált nitrogén-monoxid csökkenése kevésbé jelentős a nebivololt szedő betegeknél más betegekhez képest. Mindez azt mutatja, hogy a nebivololnak antioxidáns tulajdonságai vannak, amelyek csökkentik az oxidatív stresszt és befolyásolják a szervek károsodását (Coats és Jain, 2017).

Az állatkísérletet 2018-ban végezték a nebivolol doxorubicin-indukált kardiotoxicitásra gyakorolt védő hatásának értékelésére patkányokban. A mintákat H+E és Masson trichrom, kaspáz-3, endotél nitrogén-monoxid szintáz (eNOS), indukálható nitrogén-monoxid szintáz (iNOS) és tumor nekrózis faktor-α (TNF-α) felhasználásával vizsgálták. A kollagén rostok tartalmának átlagos területarányát, a kaspáz-3, eNOS, iNOS és TNF-α immunreakcióit mérték. A doxorubicinnel kezelt csoport jelentős mioCit torzulást és fragmentációt, kongesztiót és citoplazmatikus lizist mutatott a legtöbb rostban. Ezek a változások kevésbé intenzívek voltak a nebivolollal kezelt csoportban. A tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a nebivolol jelentős védő hatást fejtett ki a doxorubicin toxicitással szemben. Úgy tűnik, hogy a védő hatást főként a kaspáz-3, eNOS, iNOS és TNF-α moduláción keresztül közvetíti.

Cochera és munkatársai 2018-ban tanulmányt végeztek a nebivolol kezelés hatásának értékelésére az antraciklinek által indukált kardiotoxicitás megelőzésében. A tanulmányban alkalmazott nebivolol adag 5 mg/nap volt a teljes vizsgálati időszak alatt. Minden betegnél echot végeztek a bal kamrai ejekciós frakció változásainak meghatározására a kezelési csoport és a kontrollcsoport betegeinél. A tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a nebivolol megelőzte az antraciklin által indukált kardiotoxicitás kialakulását (Cochera et al., 2018).

A jelenlegi tanulmány lesz az első klinikai vizsgálat, amely értékeli a nebivolol kardioprotektív hatását a trastuzumab által indukált kardiotoxicitásra mellrákban szenvedő betegeknél.

A munka célja

A Nebivolol hatásának értékelése a trastuzumab által indukált kardiotoxicitásra nem-metasztatikus mellrákban szenvedő betegeknél a következők értékelésével:

• Bal kamrai ejekciós frakció.
• Szívmárkerek (troponin-Pro-BNP).
• Kezelés biztonságossága.
• Betegek életminősége (Fakt-B kérdőív használatával)