Evaluatie van het cardioprotectieve effect van Nebivolol op trastuzumab-geïnduceerde cardiotoxiciteit bij borstkankerpatiënten

Borstkanker is een van de meest voorkomende kwaadaardige aandoeningen die vrouwen wereldwijd treft. Volgens de WHO bedroeg het aantal vrouwen bij wie in 2020 in Egypte borstkanker werd vastgesteld 22038 vrouwen. Dit aantal vertegenwoordigt 32,4% van alle kwaadaardige aandoeningen bij vrouwen en 16,4% van alle kwaadaardige aandoeningen in Egypte (mannen en vrouwen) (Wereldgezondheidsorganisatie, 2020).

Borstkanker kan worden behandeld met chemotherapie, endocriene therapie en biologische therapie. De behandeling wordt bepaald en gespecificeerd op basis van de kenmerken van de tumor, waaronder overexpressie van de humane epidermale groeifactorreceptor (HER2). Voorheen werden patiënten bij wie HER2-positieve borstkanker werd vastgesteld, beschouwd als patiënten met een slechte overleving, maar na de ontdekking van trastuzumab werd de ziektevrije overleving onder deze patiënten aanzienlijk verbeterd (Piccart-Gebhart et al., 2005).

Trastuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat werd goedgekeurd voor de behandeling van HER2-positieve borstkanker. Studies hebben aangetoond dat trastuzumab de overleving heeft verbeterd, de mortaliteit heeft verminderd en de recidief- en uitzaaiingspercentages heeft verlaagd bij patiënten met HER2-positieve borstkanker (Blanter en Frishman, 2019). Trastuzumab verricht zijn tumoronderdrukkende werking via verschillende mechanismen, waaronder activering van antilichaam-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit, remming van de splitsing van het HER2-extracellulaire domein, verstoring van HER2-receptorhomodimerisatie en heterodimerisatie, opheffing van oncogene cellulaire signalering en downregulatie van angiogenese- en DNA-herstelroutes (Mohan et al., 2018).

Hoewel trastuzumab een grote verbetering heeft gebracht in de behandeling van borstkanker, werd vastgesteld dat het een belangrijke bijwerking heeft, namelijk cardiotoxiciteit (Seidman et al., 2002). Cardiotoxiciteit die optreedt bij antikankermiddelen manifesteert zich meestal als linkerventrikeldisfunctie (LVD) en openlijk hartfalen (HF). LVD werd gedefinieerd als een afname van de cardiale LV-ejectiefractie (LVEF), die globaal is of ernstiger in het septum, symptomen van congestief hartfalen (CHF), geassocieerde tekenen van CHF waaronder maar niet beperkt tot S3-gallop, tachycardie of beide, en een daling van LVEF met ten minste 5% tot onder 55% met begeleidende tekenen of symptomen van CHF, of een daling van LVEF met ten minste 10% tot onder 55% zonder begeleidende tekenen of symptomen (ESMO Handbook of Oncological Emergencies 2016).

Volgens een onderzoek uitgevoerd door Mohan et al in 2016 werd aangetoond dat behandeling met trastuzumab leidt tot remming van HER2-signalering en fosforylering van HER1-Y845/HER2-Y1248 en de activering van Erk. Dit alles leidt vervolgens tot upregulatie van de mTOR-Ulk1-route om remming van autofagie in cardiomyocyten te bemiddelen. Dit werd duidelijk aangetoond door de afname in expressieniveaus van LC3 I/II en toename van p62 na trastuzumabbehandeling (Mohan et al., 2016). Studies hebben aangetoond dat remming van autofagie door een autofagieremmer (3-methyladenine) leidt tot ophoping van beschadigde mitochondriën en verhoging van de concentratie mitochondriële ROS (Zhou et al., 2011) en dus ophoping van toxische reactieve zuurstofspecies (ROS) in humane cardiomyocyten, wat kan leiden tot oxidatieve schade en cardiotoxiciteit (Mohan et al., 2016).

Bètablokkers zijn gebruikt om ischemische hartziekte te behandelen vanwege hun negatieve chronotrope en inotrope eigenschappen, waardoor ze een afname induceren in het myocardiale verbruik van zuurstof en voedingsstoffen, wat een betere balans mogelijk maakt tussen voedingsbehoeften en bloedstroom. Recente studies hebben bewezen dat niet alle bètablokkers een gelijk effect hebben, omdat hun intracellulaire werkingsmechanismen verschillend zijn (de Nigris et al., 2008). Bètablokkers hebben een cardioprotectief effect getoond tegen door chemotherapie geïnduceerde cardiotoxiciteit.

Nebivolol is een derde generatie bètablokker. Het is zeer selectief voor B1-adrenerge receptoren. Het heeft ook een perifeer vaatverwijdend effect vanwege zijn effect op het L-arginine/stikstofmonoxide (NO)-route in het endotheel van bloedvaten. Stikstofmonoxide is een paracriene factor afkomstig van de endotheelcellen en vermindert ROS-gemedieerde oxidatieve schade. (Coats en Jain, 2017). Nebivolol activeert het endotheliale stikstofmonoxidesysteem en verhoogt de afgifte van stikstofmonoxide door activering van de bèta-3-adrenerge receptoren in endotheelcellen. De afgifte van stikstofmonoxide veroorzaakt perifere vasodilatatie, een toename van de myocardiale compliantie en een remming van het inotrope effect van sympathische stimulatie. Nebivolol vermindert ook de afbraak van stikstofmonoxide en verhoogt de biologische beschikbaarheid ervan. Al deze effecten van nebivolol op stikstofmonoxide leiden tot een afname van de cardiale belasting, een verbeterde cardiale vulling en bescherming van het myocard (Coats en Jain, 2017).

In een meta-analyse van 12 klinische onderzoeken werd vastgesteld dat er een grote afname was in de concentratie reactieve zuurstofspecies (ROS) in endotheelcellen blootgesteld aan oxidatieve stress bij patiënten die nebivolol gebruikten in vergelijking met andere patiënten die andere bètablokkers kregen. Bovendien werd vastgesteld dat de afname van basaal en gestimuleerd stikstofmonoxide als gevolg van oxidatieve stress minder is bij patiënten die nebivolol gebruiken vergeleken met andere patiënten. Dit toont allemaal aan dat nebivolol antioxidant-eigenschappen heeft die oxidatieve stress verminderen en orgaanschade beïnvloeden (Coats en Jain, 2017).

Het dieronderzoek dat in 2018 werd uitgevoerd om het beschermende effect van nebivolol op door doxorubicine geïnduceerde cardiotoxiciteit bij ratten te evalueren. De specimens werden onderzocht met H + E en Masson's trichroom, caspase 3, endotheliale stikstofmonoxide synthase (eNOS), induceerbare stikstofmonoxide synthase (iNOS) en tumornecrosefactor-α (TNF-α). Het gemiddelde areaalpercentage van collageenvezelgehalte, caspase-3, eNOS, iNOS en TNF-α immunoactiviteiten werd gemeten. De met doxorubicine behandelde groep vertoonde duidelijke myocytvervorming en fragmentatie, congestie en cytoplasmatische lyse in de meeste vezels. Deze veranderingen waren minder intens in de met nebivolol behandelde groep. De studie concludeerde dat nebivolol een significant beschermend effect uitoefende tegen doxorubicine-toxiciteit. Het beschermende effect lijkt voornamelijk te worden gemedieerd door caspase-3, eNOS, iNOS en TNF-α modulatie.

Cochera et al voerden in 2018 een onderzoek uit om het effect van nebivolol-behandeling bij de preventie van door anthracyclines geïnduceerde cardiotoxiciteit te evalueren. De dosis nebivolol die in de studie werd gegeven was 5 mg/dag gedurende de gehele studieduur. Er werd een echo uitgevoerd voor alle patiënten om de veranderingen in de linkerventrikelejectiefractie te bepalen bij patiënten in de behandelgroep en de controlegroep. De studie concludeerde dat nebivolol het optreden van door anthracyclines geïnduceerde cardiotoxiciteit voorkwam (Cochera et al., 2018).

De huidige studie zal de eerste klinische trial zijn om het cardioprotectieve effect van nebivolol op trastuzumab-geïnduceerde cardiotoxiciteit bij borstkankerpatiënten te evalueren.

Doel van het werk

Evaluatie van het effect van Nebivolol op trastuzumab-geïnduceerde cardiotoxiciteit bij niet-gemetastaseerde borstkankerpatiënten door beoordeling van:

• Linkerventrikelejectiefractie.
• Cardiale biomarkers (troponine-Pro-BNP).
• Behandelingsveiligheid.
• Kwaliteit van leven van de patiënt (met behulp van de fact-B-vragenlijst)