Valutazione dell'Effetto Cardioprotettivo del Nebivololo sulla Cardiotossicità Indotta da Trastuzumab nei Pazienti con Cancro al Seno

Il cancro al seno è una delle neoplasie maligne più comuni che colpisce le donne in tutto il mondo. Secondo l'OMS, il numero di donne a cui è stato diagnosticato il cancro al seno nel 2020 in Egitto è stato di 22038 donne. Questo numero rappresenta il 32,4% di tutte le neoplasie maligne femminili e il 16,4% di tutte le neoplasie maligne in Egitto (uomini e donne) (Organizzazione Mondiale della Sanità, 2020).

Il cancro al seno può essere gestito utilizzando chemioterapia, terapia endocrina e terapia biologica. Il trattamento viene determinato e specificato in base alle caratteristiche del tumore, compresa la sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER2). In precedenza, i pazienti a cui era stato diagnosticato un cancro al seno HER2 positivo erano considerati a bassa sopravvivenza, ma dopo la scoperta del trastuzumab, la sopravvivenza libera da malattia tra questi pazienti è migliorata significativamente (Piccart-Gebhart et al., 2005).

Il trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che è stato approvato per il trattamento del cancro al seno HER2 positivo. Studi hanno dimostrato che il trastuzumab ha migliorato la sopravvivenza, ridotto la mortalità, ridotto i tassi di recidiva e metastasi nei pazienti con cancro al seno HER2 positivo (Blanter e Frishman, 2019). Il trastuzumab esercita le sue azioni soppressive del tumore attraverso diversi meccanismi che includono l'attivazione della citotossicità cellulare mediata da anticorpi, l'inibizione del clivaggio del dominio extracellulare di HER2, l'interruzione dell'omodimerizzazione ed eterodimerizzazione del recettore HER2, l'abolizione della segnalazione cellulare oncogena e la downregolazione delle vie di angiogenesi e riparazione del DNA (Mohan et al., 2018).

Sebbene il trastuzumab abbia apportato grandi miglioramenti nel trattamento del cancro al seno, è stato identificato come avente un effetto collaterale importante che è la cardiotossicità (Seidman et al., 2002). La cardiotossicità che si verifica con gli agenti antitumorali si manifesta solitamente come disfunzione ventricolare sinistra (LVD) e insufficienza cardiaca (HF) conclamata. La LVD è stata definita come una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), che è globale o più grave nel setto, sintomi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF), segni associati di CHF inclusi ma non limitati a galoppo S3, tachicardia o entrambi e diminuzione della LVEF di almeno il 5% al di sotto del 55% con segni o sintomi di CHF concomitanti, o una diminuzione della LVEF di almeno il 10% al di sotto del 55% senza segni o sintomi concomitanti (Manuale ESMO delle Emergenze Oncologiche 2016).

Secondo uno studio condotto da Mohan et al nel 2016, è stato dimostrato che il trattamento con trastuzumab porta all'inibizione della segnalazione di HER2 e alla fosforilazione di HER1-Y845/HER2-Y1248 e all'attivazione di Erk. Tutto ciò porta conseguentemente all'upregolazione della via mTOR-Ulk1 per mediare l'inibizione dell'autofagia nei cardiomiociti. Ciò è stato chiaramente dimostrato dalla diminuzione dei livelli di espressione di LC3 I/II e dall'aumento di p62 dopo il trattamento con trastuzumab (Mohan et al., 2016). Studi hanno dimostrato che l'inibizione dell'autofagia da parte di un inibitore dell'autofagia (3-metiladenina) porta all'accumulo di mitocondri danneggiati e all'aumento della concentrazione di ROS mitocondriali (Zhou et al., 2011) e quindi all'accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS) tossiche nei cardiomiociti umani che possono portare a danni ossidativi e cardiotossicità (Mohan et al., 2016).

I beta-bloccanti sono stati utilizzati per trattare la cardiopatia ischemica grazie alle loro proprietà cronotrope e inotrope negative, inducendo così una diminuzione del consumo miocardico di ossigeno e nutrienti permettendo un migliore equilibrio tra esigenze nutrizionali e flusso sanguigno. Studi recenti hanno dimostrato che non tutti i beta-bloccanti hanno lo stesso effetto poiché i loro meccanismi d'azione intracellulari sono diversi (de Nigris et al., 2008). I beta-bloccanti hanno mostrato un effetto cardioprotettivo contro la cardiotossicità indotta dalla chemioterapia.

Il nebivololo è un beta-bloccante di terza generazione. È altamente selettivo per i recettori adrenergici B1. Ha anche un effetto vasodilatatore periferico grazie al suo effetto sulla via L-arginina/ossido nitrico nell'endotelio dei vasi sanguigni. L'ossido nitrico è un fattore paracrino derivato dalle cellule endoteliali e allevia il danno ossidativo mediato da ROS. (Coats e Jain, 2017). Il nebivololo attiva il sistema dell'ossido nitrico endoteliale e aumenta il rilascio di ossido nitrico attraverso l'attivazione dei recettori adrenergici beta 3 nelle cellule endoteliali. Il rilascio di ossido nitrico causa vasodilatazione periferica, un aumento della compliance miocardica e un'inibizione dell'effetto inotropo della stimolazione simpatica. Il nebivololo diminuisce anche la degradazione dell'ossido nitrico e ne aumenta la biodisponibilità. Tutti questi effetti del nebivololo sull'ossido nitrico portano a una diminuzione del carico cardiaco, a un riempimento cardiaco migliorato e a una protezione del miocardio (Coats e Jain, 2017).

In una meta-analisi di 12 studi clinici, è stato riscontrato che c'era una grande diminuzione della concentrazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nelle cellule endoteliali esposte a stress ossidativo nei pazienti che assumevano nebivololo rispetto ad altri pazienti che ricevevano altri beta-bloccanti. Inoltre, è stato riscontrato che la diminuzione dell'ossido nitrico basale e stimolato a causa dello stress ossidativo è minore nei pazienti che assumono nebivololo rispetto ad altri pazienti. Tutto ciò mostra che il nebivololo ha proprietà antiossidanti che riducono lo stress ossidativo e influenzano il danno agli organi (Coats e Jain, 2017).

Lo studio animale condotto nel 2018 per valutare l'effetto protettivo del nebivololo sulla cardiotossicità indotta da doxorubicina nei ratti. I campioni sono stati esaminati utilizzando H + E e tricromo di Masson, caspasi 3, sintasi dell'ossido nitrico endoteliale (eNOS), sintasi dell'ossido nitrico inducibile (iNOS) e fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α). È stata misurata la percentuale media dell'area del contenuto di fibre di collagene, delle immunoattività di caspasi-3, eNOS, iNOS e TNF-α. Il gruppo trattato con doxorubicina ha mostrato marcata distorsione e frammentazione dei miociti, congestione e lisi citoplasmatica nella maggior parte delle fibre. Questi cambiamenti erano meno intensi nel gruppo trattato con nebivololo. Lo studio ha concluso che il nebivololo ha esercitato un significativo effetto protettivo dalla tossicità della doxorubicina. L'effetto protettivo sembra essere mediato principalmente attraverso la modulazione di caspasi-3, eNOS, iNOS e TNF-α.

Cochera et al hanno condotto uno studio nel 2018 per valutare l'effetto del trattamento con nebivololo nella prevenzione della cardiotossicità indotta da antracicline. La dose di nebivololo somministrata nello studio era di 5 mg/giorno per l'intero periodo dello studio. È stata eseguita un'ecografia per tutti i pazienti per determinare le variazioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra nei pazienti nel gruppo di trattamento e nel gruppo di controllo. Lo studio ha concluso che il nebivololo ha prevenuto il verificarsi di cardiotossicità indotta da antracicline (Cochera et al., 2018).

Il presente studio sarà il primo studio clinico per valutare l'effetto cardioprotettivo del nebivololo sulla cardiotossicità indotta da trastuzumab in pazienti con cancro al seno.

Obiettivo del lavoro

Valutazione dell'effetto del Nebivololo sulla cardiotossicità indotta da trastuzumab in pazienti con cancro al seno non metastatico mediante valutazione di:

• Frazione di eiezione ventricolare sinistra.
• Biomarcatori cardiaci (troponina- Pro-BNP).
• Sicurezza del trattamento.
• Qualità di vita del paziente (utilizzando il questionario fact-B)