네비볼롤이 유방암 환자의 트라스투주맙 유발 심장독성에 미치는 심장보호 효과 평가

유방암은 전 세계 여성에게 영향을 미치는 가장 흔한 악성 종양 중 하나입니다. WHO에 따르면 2020년 이집트에서 유방암 진단을 받은 여성의 수는 22,038명이었습니다. 이 숫자는 이집트의 모든 여성 악성 종양의 32.4%, 이집트의 모든 악성 종양(남성과 여성)의 16.4%를 차지합니다(World Health Organization, 2020).

유방암은 화학요법, 내분비요법 및 생물학적 요법을 사용하여 관리할 수 있습니다. 치료는 인간 표피 성장 인자 수용체(HER2)의 과발현을 포함한 종양의 특성에 따라 결정되고 지정됩니다. 이전에는 HER2 양성 유방암 진단을 받은 환자들은 생존율이 낮은 것으로 간주되었지만 트라스투주마브 발견 이후 이러한 환자들의 무병 생존율이 크게 개선되었습니다(Piccart-Gebhart et al., 2005).

트라스투주마브는 HER2 양성 유방암 치료를 위해 승인된 인간화 단일클론항체입니다. 연구에 따르면 트라스투주마브는 HER2 양성 유방암 환자에서 생존율을 향상시키고, 사망률을 감소시키며, 재발 및 전이율을 낮추는 것으로 나타났습니다(Blanter and Frishman, 2019). 트라스투주마브는 항체의존성 세포매개 세포독성 활성화, HER2 세포외 도메인 분해 억제, HER2 수용체 동종이량체화 및 이종이량체화 방해, 종양생성 세포 신호전달 제거, 혈관생성 및 DNA 복구 경로 하향조절 등을 포함하는 다양한 기전을 통해 종양 억제 작용을 수행합니다(Mohan et al., 2018).

트라스투주마브가 유방암 치료에서 큰 발전을 이루었지만, 주요 부작용인 심장독성을 가지고 있는 것으로 확인되었습니다(Seidman et al., 2002). 항암제로 인해 발생하는 심장독성은 일반적으로 좌심실 기능 장애(LVD)와 명백한 심부전(HF)으로 나타납니다. LVD는 심장 좌심실 구혈율(LVEF)의 감소로 정의되며, 이는 전반적이거나 중격에서 더 심각할 수 있으며, 울혈성 심부전(CHF) 증상, S3 gallop, 빈맥 또는 둘 다를 포함하지만 이에 국한되지 않는 CHF 관련 징후 및 CHF 동반 증상과 함께 LVEF가 최소 5% 감소하여 55% 미만이 되거나, CHF 동반 증상 없이 LVEF가 최소 10% 감소하여 55% 미만이 되는 경우입니다(ESMO Handbook of Oncological Emergencies 2016).

2016년 Mohan 등이 수행한 연구에 따르면, 트라스투주마브 치료는 HER2 신호전달 억제와 HER1-Y845/HER2-Y1248 인산화 및 Erk 활성화로 이어지는 것으로 나타났습니다. 이 모든 것은 결과적으로 심근세포에서 자가포식을 매개하는 mTOR-Ulk1 경로의 상향조절로 이어집니다. 이는 트라스투주마브 치료 후 LC3 I/II 발현 수준의 감소와 p62의 증가로 명확하게 나타났습니다(Mohan et al., 2016). 연구에 따르면 자가포식 억제제(3-methyladenine)에 의한 자가포식 억제는 손상된 미토콘드리아 축적과 미토콘드리아 ROS 농도 증가를 초래하며(Zhou et al., 2011), 따라서 인간 심근세포에서 독성 활성산소종(ROS) 축적을 일으켜 산화 손상과 심장독성을 초래할 수 있습니다(Mohan et al., 2016).

베타 차단제는 부정성 빈맥 및 부정성 수축 특성으로 인해 허혈성 심장병 치료에 사용되어 심근의 산소 및 영양소 소비를 감소시켜 영양 요구와 혈류 사이의 더 나은 균형을 허용합니다. 최근 연구에 따르면 모든 베타 차단제가 세포간 작용 기전이 다르기 때문에 동일한 효과를 가지지는 않는 것으로 입증되었습니다(de Nigris et al., 2008). 베타 차단제는 화학요법 유발 심장독성에 대한 심장보호 효과를 보여주었습니다.

네비볼롤은 3세대 베타 차단제입니다. 이는 B1-아드레날린 수용체에 대해 매우 선택적입니다. 또한 혈관 내피의 L-아르기닌/일산화질소 경로에 대한 영향으로 인해 말초 혈관확장 효과를 가집니다. 일산화질소는 내피세포에서 유래된 파라크라인 인자이며 ROS 매개 산화 손상을 완화합니다. (Coats and Jain, 2017). 네비볼롤은 내피 일산화질소 시스템을 활성화하고 내피세포의 베타 3 아드레날린 수용체 활성화를 통해 일산화질소 방출을 증가시킵니다. 일산화질소 방출은 말초 혈관확장, 심근 순응도 증가 및 교감신경 자극의 수축력 효과 억제를 초래합니다. 네비볼롤은 또한 일산화질소 분해를 감소시키고 생체이용률을 증가시킵니다. 네비볼롤의 일산화질소에 대한 이러한 모든 효과는 심장 부하 감소, 심장 충만 향상 및 심근 보호로 이어집니다(Coats and Jain, 2017).

12건의 임상시험에 대한 메타분석에서, 다른 베타 차단제를 복용하는 다른 환자들과 비교하여 네비볼롤을 복용하는 환자들에서 산화 스트레스에 노출된 내피세포의 활성산소종(ROS) 농도가 크게 감소하는 것으로 나타났습니다. 게다가, 네비볼롤을 복용하는 환자들은 다른 환자들에 비해 산화 스트레스로 인한 기저 및 자극된 일산화질소 감소가 적은 것으로 나타났습니다. 이 모든 것은 네비볼롤이 산화 스트레스를 감소시키고 장기 손상에 영향을 미치는 항산화 특성을 가지고 있음을 보여줍니다(Coats and Jain, 2017).

2018년에 수행된 동물 연구는 도xorubicin으로 유발된 심장독성에 대한 네비볼롤의 보호 효과를 평가하기 위해 쥐를 대상으로 진행되었습니다. 표본은 H + E 및 Masson 삼색염색, caspase 3, 내피 일산화질소 합성효소(eNOS), 유도성 일산화질소 합성효소(iNOS) 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)를 사용하여 검사되었습니다. 콜라겐 섬유 함량, caspase-3, eNOS, iNOS 및 TNF-α 면역활성의 평균 면적 백분율이 측정되었습니다. 도xorubicin 처리 군은 대부분의 섬유에서 현저한 근세포 변형과 단편화, 울혈 및 세포질 용해를 보였습니다. 이러한 변화는 네비볼롤 처리 군에서 덜 강렬했습니다. 이 연구는 네비볼롤이 도xorubicin 독성으로부터 유의미한 보호 효과를 발휘한다고 결론지었습니다. 보호 효과는 주로 caspase-3, eNOS, iNOS 및 TNF-α 조절을 통해 매개되는 것으로 나타납니다.

Cochera 등은 2018년 안트라사이클린 유발 심장독성 예방에서 네비볼롤 치료의 효과를 평가하기 위해 연구를 수행했습니다. 연구에서 투여된 네비볼롤 용량은 전체 연구 기간 동안 5mg/일이었습니다. 모든 환자에게 심초음파를 시행하여 치료군과 대조군 환자의 좌심실 구혈율 변화를 확인했습니다. 연구는 네비볼롤이 안트라사이클린 유발 심장독성 발생을 예방한다고 결론지었습니다(Cochera et al., 2018).

현재 연구는 유방암 환자에서 트라스투주마브 유발 심장독성에 대한 네비볼롤의 심장보호 효과를 평가하는 첫 번째 임상시험이 될 것입니다.

연구 목적

비전이성 유방암 환자에서 트라스투주마브 유발 심장독성에 대한 네비볼롤의 효과 평가:

• 좌심실 구혈율
• 심장 생체표지자(트로포닌- 프로- BNP)
• 치료 안전성
• 환자 삶의 질(FACT-B 설문지 사용)