Hodnocení kardioprotektivního účinku nebivololu na kardiotoxicitu vyvolanou trastuzumabem u pacientek s karcinomem prsu

Rakovina prsu je jedním z nejčastějších zhoubných nádorů, které postihují ženy po celém světě. Podle WHO byl počet žen, u kterých byla v roce 2020 v Egyptě diagnostikována rakovina prsu, 22 038 žen. Toto číslo představuje 32,4 % všech zhoubných nádorů u žen a 16,4 % všech zhoubných nádorů v Egyptě (muži a ženy) (Světová zdravotnická organizace, 2020).

Rakovinu prsu lze léčit pomocí chemoterapie, endokrinní terapie a biologické terapie. Léčba je určena a specifikována podle charakteristik nádoru včetně nadměrné exprese receptoru lidského epidermálního růstového faktoru (HER2). Dříve byly pacientky s diagnózou HER2 pozitivní rakoviny prsu považovány za pacientky s nízkým přežitím, ale po objevu trastuzumabu se bezpříznakové přežití u těchto pacientek výrazně zlepšilo (Piccart-Gebhart et al., 2005).

Trastuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která byla schválena k léčbě HER2 pozitivní rakoviny prsu. Studie prokázaly, že trastuzumab zlepšil přežití, snížil mortalitu, snížil míru recidivy a metastáz u pacientek s HER2 pozitivní rakovinou prsu (Blanter a Frishman, 2019). Trastuzumab vykonává své protinádorové účinky prostřednictvím různých mechanismů, které zahrnují aktivaci protilátkami zprostředkované buněčné cytotoxicity, inhibici štěpení extracelulární domény HER2, narušení homodimerizace a heterodimerizace receptoru HER2, potlačení onkogenní buněčné signalizace a downregulaci angiogeneze a drah opravy DNA (Mohan et al., 2018).

Ačkoli trastuzumab výrazně pokročil v léčbě rakoviny prsu, byl identifikován jako látka s významným vedlejším účinkem, kterým je kardiotoxicita (Seidman et al., 2002). Kardiotoxicita, která se vyskytuje u protinádorových látek, se obvykle projevuje jako dysfunkce levé komory (LVD) a manifestní srdeční selhání (HF). LVD byla definována jako pokles ejekční frakce levé komory (LVEF), který je buď globální, nebo závažnější v septu, příznaky městnavého srdečního selhání (CHF), přidružené známky CHF včetně, ale nejenom, cvalu S3, tachykardie nebo obojího a pokles LVEF alespoň o 5 % pod 55 % s doprovodnými známkami nebo příznaky CHF, nebo pokles LVEF alespoň o 10 % pod 55 % bez doprovodných známek nebo příznaků (ESMO Handbook of Oncological Emergencies 2016).

Podle studie provedené Mohanem et al v roce 2016 bylo prokázáno, že léčba trastuzumabem vede k inhibici signalizace HER2 a fosforylaci HER1-Y845/HER2-Y1248 a aktivaci Erk. To vše následně vede k upregulaci dráhy mTOR-Ulk1, která zprostředkovává inhibici autofagie v kardiomyocytech. To bylo jasně prokázáno poklesem expresních hladin LC3 I/II a zvýšením p62 po léčbě trastuzumabem (Mohan et al., 2016). Studie prokázaly, že inhibice autofagie inhibitorem autofagie (3-methyladenin) vede k akumulaci poškozených mitochondrií a zvýšení koncentrace mitochondriálních ROS (Zhou et al., 2011), a tedy k akumulaci toxických reaktivních forem kyslíku (ROS) v lidských kardiomyocytech, což může vést k oxidačnímu poškození a kardiotoxicitě (Mohan et al., 2016).

Betablokátory se používají k léčbě ischemické choroby srdeční díky svým negativně chronotropním a inotropním vlastnostem, čímž indukují pokles spotřeby kyslíku a živin myokardem, což umožňuje lepší rovnováhu mezi nutričními potřebami a průtokem krve. Nedávné studie prokázaly, že ne všechny betablokátory mají stejný účinek, protože jejich intracelulární mechanismy účinku jsou různé (de Nigris et al., 2008). Betablokátory prokázaly kardioprotektivní účinek proti kardiotoxicitě vyvolané chemoterapií.

Nebivolol je betablokátor třetí generace. Je vysoce selektivní k B1-adrenergním receptorům. Má také periferní vazodilatační účinek díky svému účinku na dráhu L-arginin/oxid dusnatý v endotelu cév. Oxid dusnatý je parakrinní faktor odvozený z endoteliálních buněk a zmírňuje oxidační poškození zprostředkované ROS. (Coats a Jain, 2017). Nebivolol aktivuje endoteliální systém oxidu dusnatého a zvyšuje uvolňování oxidu dusnatého aktivací beta 3 adrenergních receptorů v endoteliálních buňkách. Uvolňování oxidu dusnatého způsobuje periferní vazodilataci, zvýšení poddajnosti myokardu a inhibici inotropního účinku sympatické stimulace. Nebivolol také snižuje rozpad oxidu dusnatého a zvyšuje jeho biologickou dostupnost. Všechny tyto účinky nebivololu na oxid dusnatý vedou ke snížení zátěže srdce, lepšímu plnění srdce a ochraně myokardu (Coats a Jain, 2017).

V metaanalýze 12 klinických studií bylo zjištěno, že došlo k velkému snížení koncentrace reaktivních forem kyslíku (ROS) v endoteliálních buňkách vystavených oxidačnímu stresu u pacientů, kteří užívali nebivolol, ve srovnání s jinými pacienty, kteří dostávali jiné betablokátory. Kromě toho bylo zjištěno, že snížení bazálního a stimulovaného oxidu dusnatého v důsledku oxidačního stresu je u pacientů užívajících nebivolol menší ve srovnání s jinými pacienty. To vše ukazuje, že nebivolol má antioxidační vlastnosti, které snižují oxidační stres a ovlivňují poškození orgánů (Coats a Jain, 2017).

Studie na zvířatech provedená v roce 2018 za účelem posouzení protektivního účinku nebivololu na kardiotoxicitu vyvolanou doxorubicinem u potkanů. Vzorky byly vyšetřeny pomocí H + E a Massonova trichromu, kaspázy 3, endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS), indukovatelné syntázy oxidu dusnatého (iNOS) a tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α). Byla měřena průměrná plošná procentuální zastoupení obsahu kolagenních vláken, imunoreaktivity kaspázy-3, eNOS, iNOS a TNF-α. Skupina léčená doxorubicinem vykazovala výraznou deformaci a fragmentaci myocytů, kongesci a cytoplazmatickou lýzu u většiny vláken. Tyto změny byly v skupině léčené nebivolem méně intenzivní. Studie dospěla k závěru, že nebivolol vykazoval významný protektivní účinek proti toxicitě doxorubicinu. Zdá se, že protektivní účinek je zprostředkován hlavně modulací kaspázy-3, eNOS, iNOS a TNF-α.

Cochera et al provedli v roce 2018 studii k posouzení účinku léčby nebivolem na prevenci kardiotoxicity vyvolané antracykliny. Dávka nebivololu podávaná ve studii byla 5 mg/den po celou dobu studie. Všem pacientům bylo provedeno echokardiografické vyšetření ke stanovení změn ejekční frakce levé komory u pacientů v léčebné skupině a kontrolní skupině. Studie dospěla k závěru, že nebivolol zabránil výskytu kardiotoxicity vyvolané antracykliny (Cochera et al., 2018).

Tato studie bude prvním klinickým hodnocením, které vyhodnotí kardioprotektivní účinek nebivololu na kardiotoxicitu vyvolanou trastuzumabem u pacientek s rakovinou prsu.

Cíl práce

Hodnocení účinku Nebivololu na kardiotoxicitu vyvolanou trastuzumabem u pacientek s nemetastatickým karcinomem prsu pomocí posouzení:

• Ejekční frakce levé komory.
• Kardiálních biomarkerů (troponin-Pro-BNP).
• Bezpečnosti léčby.
• Kvality života pacienta (pomocí dotazníku fact-B)