Evaluering af den kardioprotektive effekt af Nebivolol på trastuzumab-induceret kardiotoksicitet hos brystkræftpatienter

Brystkræft er en af de mest almindelige ondartede sygdomme, der rammer kvinder over hele verden. Ifølge WHO blev antallet af kvinder diagnosticeret med brystkræft i 2020 i Egypten på 22038 kvinder. Dette tal repræsenterer 32,4% af alle kvinders ondartede sygdomme og 16,4% af alle ondartede sygdomme i Egypten (mænd og kvinder) (World Health Organization, 2020).

Brystkræft kan behandles med kemoterapi, endokrin terapi og biologisk terapi. Behandlingen bestemmes og specificeres ud fra tumorernes egenskaber, herunder overudtryk af den humane epidermale vækstfaktorreceptor (HER2). Tidligere blev patienter diagnosticeret med HER2-positiv brystkræft anset for at have dårlig overlevelse, men efter opdagelsen af trastuzumab blev sygdomsfri overlevelse blandt disse patienter forbedret markant.(Piccart-Gebhart et al., 2005).

Trastuzumab er en humaniseret monoklonal antistof, der blev godkendt til behandling af HER2-positiv brystkræft. Studier har vist, at trastuzumab har forbedret overlevelsen, reduceret dødeligheden, reduceret recidiv- og metastaseringsrater hos patienter med HER2-positiv brystkræft (Blanter og Frishman, 2019). Trastuzumab udfører sine tumorhæmmende handlinger gennem forskellige mekanismer, der inkluderer aktivering af antistofafhængig cellevirksomhedscytotoksicitet, hæmning af HER2's ekstracellulære domænespaltning, forstyrrelse af HER2-receptor homodimerisering og heterodimerisering, ophævelse af oncogen cellulær signalering og nedregulering af angiogenese og DNA-reparationsveje (Mohan et al., 2018).

Selvom trastuzumab har gjort stor fremgang i behandlingen af brystkræft, blev det identificeret at have en større bivirkning, som er kardiotoksisitet (Seidman et al., 2002). Kardiotoksisitet, der opstår med antikræftmidler, manifesteres normalt som venstre ventrikel dysfunktion (LVD) og åbenlyst hjertesvigt (HF). LVD blev defineret som et fald i hjertets LV-ejektionsfraktion (LVEF), der enten er global eller mere alvorlig i septum, symptomer på kongestivt hjertesvigt (CHF), tilknyttede tegn på CHF inklusive men ikke begrænset til S3 galop, takykardi eller begge dele og fald i LVEF på mindst 5% til under 55% med ledsagende tegn eller symptomer på CHF, eller et fald i LVEF på mindst 10% til under 55% uden ledsagende tegn eller symptomer (ESMO Handbook of Oncological Emergencies 2016).

Ifølge en undersøgelse udført af Mohan et al i 2016 viste det sig, at behandling med trastuzumab fører til hæmning af HER2-signalering og fosforylering af HER1-Y845/HER2-Y1248 og aktivering af Erk. Alt dette fører følgelig til opregulering af mTOR-Ulk1-vejen for at mediere hæmning af autofagi i kardiomyocytter. Dette blev tydeligt vist ved faldet i ekspressionsniveauer af LC3 I/II og stigning i p62 efter trastuzumab-behandling (Mohan et al., 2016). Studier har vist, at hæmning af autofagi ved autofagihæmmer (3-methyladenin) fører til akkumulering af beskadigede mitokondrier og øger koncentrationen af mitokondriel ROS (Zhou et al., 2011) og dermed akkumulering af toksiske reaktive oxygenarter (ROS) i humane kardiomyocytter, hvilket kan føre til oxidativ skade og kardiotoksisitet.(Mohan et al., 2016)

Betablokkere er blevet brugt til at behandle iskæmisk hjertesygdom på grund af deres negative kronotrope og inotrope egenskaber, hvilket inducerer et fald i myokardiets forbrug af ilt og næringsstoffer, hvilket giver en bedre balance mellem ernæringsbehov og blodgennemstrømning. Nylige studier har bevist, at ikke alle betablokkere har samme effekt, da deres intracellulære virkningsmekanismer er forskellige (de Nigris et al., 2008). Betablokkere har vist en kardioprotektiv effekt mod kemoterapi-induceret kardiotoksisitet.

Nebivolol er en tredjegenerations betablokker. Den er højselektiv over for B1-adrenerge receptorer. Den har også perifer vasodilaterende effekt på grund af dens effekt på L-arginin/nitric oxide-vejen i blodårenes endotel. Nitric oxide er en parakrin faktor afledt fra endotelceller og lindrer ROS-medieret oxidativ skade. (Coats og Jain, 2017). Nebivolol aktiverer det endoteliale nitric oxide-system og øger nitric oxide-frigivelsen gennem aktivering af beta 3-adrenerge receptorer i endotelceller. Frigivelsen af nitric oxide forårsager perifer vasodilatation, en stigning i myokardiets compliance og en hæmning af inotrop effekt af sympatisk stimulation. Nebivolol mindsker også nedbrydningen af nitric oxide og øger dens biodisponibilitet. Alle disse effekter af nebivolol på nitric oxide fører til et fald i hjertets belastning, en forbedret cardial fyldning og en beskyttelse af myokardiet (Coats og Jain, 2017).

I en metaanalyse af 12 kliniske forsøg blev det fundet, at der var et stort fald i koncentrationen af reaktive oxygenarter (ROS) i endotelceller udsat for oxidativ stress hos patienter, der tog nebivolol, i sammenligning med andre patienter, der modtog andre betablokkere. Derudover blev det fundet, at faldet i basal og stimuleret nitric oxide på grund af oxidativ stress er mindre hos patienter, der tager nebivolol, sammenlignet med andre patienter. Dette viser alle, at nebivolol har antioxidante egenskaber, der reducerer oxidativ stress og påvirker organskader (Coats og Jain, 2017).

Dyrestudiet, der blev udført i 2018 for at vurdere den beskyttende effekt af nebivolol på doxorubicin-induceret kardiotoksisitet hos rotter. Prøverne blev undersøgt ved hjælp af H + E og Massons trichrom, caspase 3, endotelial nitric oxide synthase (eNOS), inducerbar nitric oxide synthase (iNOS) og tumor nekrose faktor-α (TNF-α). Den gennemsnitlige arealprocent af kollagenfiberindhold, caspase-3, eNOS, iNOS og TNF-α immunoaktiviteter blev målt. Doxorubicin-behandlet gruppe viste markert myocytforvrængning og -fragmentering, kongestion og cytoplasmatisk lyse i de fleste fibre. Disse ændringer var mindre intense i nebivolol-behandlede gruppe. Studiet konkluderede, at nebivolol udøvede en signifikant beskyttende effekt mod doxorubicin-toksicitet. Den beskyttende effekt synes at være medieteret hovedsagelig gennem caspase-3, eNOS, iNOS og TNF-α modulation.

Cochera et al udførte en undersøgelse i 2018 for at vurdere effekten af nebivolol-behandling i forebyggelsen af antracyklin-induceret kardiotoksisitet. Doseringen af nebivolol givet i studiet var 5mg/dag i hele studieperioden. Echo blev udført for alle patienter for at bestemme ændringerne i venstre ventrikel ejektionsfraktion hos patienter i behandlingsgruppen og kontrolgruppen. Studiet konkluderede, at nebivolol forhindrede forekomsten af antracyklin-induceret kardiotoksisitet (Cochera et al., 2018).

det nuværende studie vil være den første kliniske prøve til at evaluere den kardioprotektive effekt af nebivolol på trastuzumab-induceret kardiotoksisitet hos brystkræftpatienter.

Formålet med arbejdet

Evaluering af effekten af Nebivolol på trastuzumab - induceret kardiotoksisitet hos patienter med ikke-metastatisk brystkræft ved vurdering af:

• Venstre ventrikel ejektionsfraktion.
• Cardiale biomarkører (troponin- Pro- BNP).
• Behandlingssikkerhed.
• Patientens livskvalitet (Ved hjælp af fact-B spørgeskema)