Avaliação do Efeito Cardioprotetor do Nebivolol na Cardiotoxicidade Induzida por Trastuzumab em Doentes com Cancro da Mama

O cancro da mama é uma das neoplasias malignas mais comuns que afeta mulheres em todo o mundo. Segundo a OMS, o número de mulheres diagnosticadas com cancro da mama em 2020 no Egito foi de 22038 mulheres. Este número representa 32,4% de todas as neoplasias malignas em mulheres e 16,4% de todas as neoplasias malignas no Egito (homens e mulheres) (Organização Mundial de Saúde, 2020).

O cancro da mama pode ser tratado com quimioterapia, terapia endócrina e terapia biológica. O tratamento é determinado e especificado de acordo com as características do tumor, incluindo a sobreexpressão do recetor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Anteriormente, os doentes diagnosticados com cancro da mama HER2 positivo eram considerados com mau prognóstico de sobrevivência, mas após a descoberta do trastuzumab, a sobrevivência livre de doença entre estes doentes melhorou significativamente (Piccart-Gebhart et al., 2005).

O trastuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado que foi aprovado para tratar o cancro da mama HER2 positivo. Estudos demonstraram que o trastuzumab melhorou a sobrevivência, reduziu a mortalidade, reduziu as taxas de recidiva e metástases em doentes com cancro da mama HER2 positivo (Blanter e Frishman, 2019). O trastuzumab exerce as suas ações supressoras de tumor através de diferentes mecanismos que incluem a ativação da citotoxicidade celular dependente de anticorpos, a inibição da clivagem do domínio extracelular do HER2, a perturbação da homodimerização e heterodimerização do recetor HER2, a abolição da sinalização celular oncogénica e a redução da angiogénese e das vias de reparação do ADN (Mohan et al., 2018).

Apesar de o trastuzumab ter feito grandes progressos no tratamento do cancro da mama, foi identificado como tendo um efeito secundário maior que é a cardiotoxicidade (Seidman et al., 2002). A cardiotoxicidade que ocorre com agentes anticancerígenos manifesta-se geralmente como disfunção ventricular esquerda (DVE) e insuficiência cardíaca manifesta (IC). A DVE foi definida como uma diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) cardíaca, que é global ou mais grave no septo, sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), sinais associados de ICC incluindo, mas não se limitando a, galope S3, taquicardia ou ambos, e diminuição da FEVE de pelo menos 5% para abaixo de 55% com sinais ou sintomas acompanhantes de ICC, ou uma diminuição da FEVE de pelo menos 10% para abaixo de 55% sem sinais ou sintomas acompanhantes (Manual ESMO de Emergências Oncológicas 2016).

De acordo com um estudo realizado por Mohan et al em 2016, foi demonstrado que o tratamento com trastuzumab leva à inibição da sinalização do HER2 e à fosforilação do HER1-Y845/HER2-Y1248 e à ativação do Erk. Tudo isto leva consequentemente à regulação positiva da via mTOR-Ulk1 para mediar a inibição da autofagia nos cardiomiócitos. Isto foi claramente demonstrado pela diminuição dos níveis de expressão de LC3 I/II e pelo aumento de p62 após o tratamento com trastuzumab (Mohan et al., 2016). Estudos demonstraram que a inibição da autofagia por um inibidor da autofagia (3-metiladenina) leva ao acúmulo de mitocôndrias danificadas e aumenta a concentração de ROS mitocondriais (Zhou et al., 2011) e, assim, ao acúmulo de espécies reativas de oxigénio (ROS) tóxicas nos cardiomiócitos humanos, o que pode levar a danos oxidativos e cardiotoxicidade (Mohan et al., 2016).

Os betabloqueadores têm sido utilizados para tratar a doença cardíaca isquémica devido às suas propriedades cronotrópicas e inotrópicas negativas, induzindo assim uma diminuição do consumo de oxigénio e nutrientes pelo miocárdio, permitindo um melhor equilíbrio entre as necessidades nutricionais e o fluxo sanguíneo. Estudos recentes provaram que nem todos os betabloqueadores têm o mesmo efeito, pois os seus mecanismos de ação intercelular são diferentes (de Nigris et al., 2008). Os betabloqueadores demonstraram um efeito cardioprotetor contra a cardiotoxicidade induzida pela quimioterapia.

O nebivolol é um betabloqueador de terceira geração. É altamente seletivo para os recetores adrenérgicos B1. Também tem um efeito vasodilatador periférico devido ao seu efeito na via L-arginina/óxido nítrico no endotélio dos vasos sanguíneos. O óxido nítrico é um fator parácrino derivado das células endoteliais e alivia o dano oxidativo mediado por ROS. (Coats e Jain, 2017). O nebivolol ativa o sistema do óxido nítrico endotelial e aumenta a libertação de óxido nítrico através da ativação dos recetores adrenérgicos beta 3 nas células endoteliais. A libertação de óxido nítrico causa vasodilatação periférica, um aumento da complacência miocárdica e uma inibição do efeito inotrópico da estimulação simpática. O nebivolol também diminui a degradação do óxido nítrico e aumenta a sua biodisponibilidade. Todos estes efeitos do nebivolol no óxido nítrico levam a uma diminuição da carga cardíaca, a um enchimento cardíaco melhorado e a uma proteção do miocárdio (Coats e Jain, 2017).

Numa meta-análise de 12 ensaios clínicos, verificou-se que houve uma grande diminuição da concentração de espécies reativas de oxigénio (ROS) nas células endoteliais expostas a stresse oxidativo em doentes que tomavam nebivolol em comparação com outros doentes que recebiam outros betabloqueadores. Além disso, verificou-se que a diminuição do óxido nítrico basal e estimulado devido ao stresse oxidativo é menor em doentes que tomam nebivolol em comparação com outros doentes. Isto tudo mostra que o nebivolol tem propriedades antioxidantes que reduzem o stresse oxidativo e afetam os danos nos órgãos (Coats e Jain, 2017).

O estudo animal realizado em 2018 para avaliar o efeito protetor do nebivolol na cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina em ratos. As amostras foram examinadas usando H + E e tricrómio de Masson, caspase 3, óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α). Foi medida a percentagem média da área do conteúdo de fibras de colagénio, caspase-3, eNOS, iNOS e imunoatividades de TNF-α. O grupo tratado com doxorrubicina mostrou marcada distorção e fragmentação dos miócitos, congestão e lise citoplasmática na maioria das fibras. Estas alterações foram menos intensas no grupo tratado com nebivolol. O estudo concluiu que o nebivolol exerceu um efeito protetor significativo contra a toxicidade da doxorrubicina. O efeito protetor parece ser mediado principalmente através da modulação da caspase-3, eNOS, iNOS e TNF-α.

Cochera et al realizaram um estudo em 2018 para avaliar o efeito do tratamento com nebivolol na prevenção da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas. A dose de nebivolol administrada no estudo foi de 5mg/dia durante todo o período do estudo. Foi realizado ecocardiograma a todos os doentes para determinar as alterações da fração de ejeção ventricular esquerda nos doentes do grupo de tratamento e do grupo de controlo. O estudo concluiu que o nebivolol preveniu a ocorrência de cardiotoxicidade induzida por antraciclinas (Cochera et al., 2018).

O presente estudo será o primeiro ensaio clínico a avaliar o efeito cardioprotetor do nebivolol na cardiotoxicidade induzida pelo trastuzumab em doentes com cancro da mama.

Objetivo do trabalho

Avaliação do efeito do Nebivolol na cardiotoxicidade induzida pelo trastuzumab em doentes com cancro da mama não metastático através da avaliação de:

• Fração de ejeção ventricular esquerda.
• Biomarcadores cardíacos (troponina - Pro-BNP).
• Segurança do tratamento.
• Qualidade de vida do doente (usando o questionário fact-B)