Utvärdering av Nebivolols Kardioprotektiva Effekt på Trastuzumab-inducerad Kardiotoxicitet hos Bröstcancerpatienter

Bröstcancer är en av de vanligaste maligniteter som drabbar kvinnor över hela världen. Enligt WHO var antalet kvinnor som diagnostiserades med bröstcancer år 2020 i Egypten 22038 kvinnor. Detta tal representerar 32,4 % av alla kvinnors maligniteter och 16,4 % av alla maligniteter i Egypten (män och kvinnor) (World Health Organization, 2020).

Bröstcancer kan behandlas med kemoterapi, endokrin terapi och biologisk terapi. Behandling bestäms och specificeras utifrån tumörens egenskaper inklusive överuttryck av human epidermal tillväxtfaktorreceptor (HER2). Tidigare ansågs patienter som diagnosticerats med HER2-positiv bröstcancer ha dålig överlevnad, men efter upptäckten av trastuzumab förbättrades den sjukdomsfria överlevnaden hos dessa patienter avsevärt (Piccart-Gebhart et al., 2005).

Trastuzumab är en humaniserad monoklonal antikropp som godkändes för behandling av HER2-positiv bröstcancer. Studier har visat att trastuzumab har förbättrat överlevnaden, minskat dödligheten, minskat återfalls- och metastaseringsfrekvensen hos patienter med HER2-positiv bröstcancer (Blanter och Frishman, 2019). Trastuzumab utför sina tumörhämmande åtgärder genom olika mekanismer som inkluderar aktivering av antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet, hämmning av HER2:s extracellulära domänklyvning, störning av HER2-receptorhomodimerisering och heterodimerisering, upphävande av onkogen cellulär signalering och nedreglering av angiogenes- och DNA-reparationsvägar (Mohan et al., 2018).

Även om trastuzumab har gjort stora framsteg i behandlingen av bröstcancer, har det identifierats att den har en stor biverkning som är kardiotoxicitet (Seidman et al., 2002). Kardiotoxicitet som uppstår med antikancerläkemedel manifesteras vanligtvis som dysfunktion i vänster kammare (LVD) och uppenbar hjärtsvikt (HF). LVD definierades som en minskning av hjärtats LV-ejektionsfraktion (LVEF), antingen globalt eller mer uttalad i septum, symptom på kongestiv hjärtsvikt (CHF), associerade tecken på CHF inklusive men inte begränsat till S3-gallop, takykardi eller både och, samt minskning av LVEF med minst 5 % till under 55 % med åtföljande tecken eller symptom på CHF, eller en minskning av LVEF med minst 10 % till under 55 % utan åtföljande tecken eller symptom (ESMO Handbook of Oncological Emergencies 2016).

Enligt en studie genomförd av Mohan et al 2016 visades att behandling med trastuzumab leder till hämmning av HER2-signalering och fosforylering av HER1-Y845/HER2-Y1248 samt aktivering av Erk. Allt detta leder följaktligen till uppreglering av mTOR-Ulk1-vägen för att mediera hämmning av autofagi i kardiomyocyter. Detta visades tydligt av minskningen av uttrycksnivåerna för LC3 I/II och ökningen av p62 efter trastuzumabbehandling (Mohan et al., 2016). Studier har visat att hämmning av autofagi med autofagihämmare (3-metyladenin) leder till ackumulering av skadade mitokondrier och ökar koncentrationen av mitokondriellt ROS (Zhou et al., 2011) och därmed ackumulering av toxiska reaktiva syreradikaler (ROS) i humana kardiomyocyter, vilket kan leda till oxidativ skada och kardiotoxicitet (Mohan et al., 2016).

Betablockare har använts för att behandla ischemisk hjärtsjukdom på grund av deras negativa kronotropa och inotropa egenskaper, vilket inducerar en minskning av myokardiets förbrukning av syre och näringsämnen och möjliggör en bättre balans mellan näringsbehov och blodflöde. Nya studier har bevisat att inte alla betablockare har lika effekt eftersom deras intracellulära verkningsmekanismer är olika (de Nigris et al., 2008). Betablockare har visat en kardioprotektiv effekt mot kemoterapiinducerad kardiotoxicitet.

Nebivolol är en tredje generationens betablockare. Den är mycket selektiv för B1-adrenerga receptorer. Den har också perifer vasodilaterande effekt på grund av dess effekt på L-arginin/kväveoxid-vägen i blodkärlens endotel. Kväveoxid är en parakrin faktor som härrör från endotelceller och lindrar ROS-medierad oxidativ skada. (Coats och Jain, 2017). Nebivolol aktiverar det endoteliella kväveoxidsystemet och ökar frisättningen av kväveoxid genom aktivering av beta-3-adrenerga receptorer i endotelceller. Frisättningen av kväveoxid orsakar perifer vasodilation, en ökning av myokardiets eftergivenhet och en hämning av den inotropa effekten av sympatisk stimulering. Nebivolol minskar också nedbrytningen av kväveoxid och ökar dess biotillgänglighet. Alla dessa effekter av nebivolol på kväveoxid leder till en minskning av hjärtbelastningen, en förbättrad hjärtfyllnad och ett skydd av myokardiet (Coats och Jain, 2017).

I en metaanalys av 12 kliniska prövningar fann man att det fanns en stor minskning av koncentrationen av reaktiva syreradikaler (ROS) i endotelceller utsatta för oxidativ stress hos patienter som tog nebivolol jämfört med andra patienter som fick andra betablockare. Dessutom fann man att minskningen av basal och stimulerad kväveoxid på grund av oxidativ stress är mindre hos patienter som tar nebivolol jämfört med andra patienter. Allt detta visar att nebivolol har antioxidativa egenskaper som minskar oxidativ stress och påverkar organskador (Coats och Jain, 2017).

Djurstudien som genomfördes 2018 för att bedöma den skyddande effekten av nebivolol på doksorubicininducerad kardiotoxicitet hos råttor. Proverna undersöktes med H + E och Massons trichrom, kaspas 3, endotelial kväveoxid syntas (eNOS), inducerbar kväveoxid syntas (iNOS) och tumörnekrosfaktor-α (TNF-α). Den genomsnittliga areaprocenten av kollagenfiberinnehåll, kaspas-3, eNOS, iNOS och TNF-α-immunaktiviteter mättes. Doksorubicinbehandlade gruppen visade markerad myocytdistorsion och fragmentering, kongestion och cytoplasmatisk lys i de flesta fibrer. Dessa förändringar var mindre intensiva i den nebivololbehandlade gruppen. Studien drog slutsatsen att nebivolol utövade en signifikant skyddande effekt mot doksorubucintoxicitet. Den skyddande effekten verkar främst medieras genom kaspas-3, eNOS, iNOS och TNF-α-modulering.

Cochera et al genomförde en studie 2018 för att bedöma effekten av nebivololbehandling för att förebygga antracyklininducerad kardiotoxicitet. Dosen av nebivolol som gavs i studien var 5 mg/dag under hela studieperioden. Echo gjordes för alla patienter för att bestämma förändringar i vänster kammares ejektionsfraktion hos patienter i behandlingsgruppen och kontrollgruppen. Studien drog slutsatsen att nebivolol förhindrade uppkomsten av antracyklininducerad kardiotoxicitet (Cochera et al., 2018).

Den aktuella studien kommer att vara den första kliniska prövningen för att utvärdera den kardioprotektiva effekten av nebivolol på trastuzumabinducerad kardiotoxicitet hos bröstcancerpatienter.

Syfte med arbetet

Utvärdering av effekten av Nebivolol på trastuzumabinducerad kardiotoxicitet hos patienter med icke-metastatisk bröstcancer genom bedömning av:

• Vänster kammares ejektionsfraktion.
• Kardiella biomarkörer (troponin-Pro-BNP).
• Behandlingssäkerhet.
• Patientens livskvalitet (med FACT-B-frågeformulär)